Эксплицитная память дает нам возможность преодолевать пространство и время и воскрешать события и эмоциональные состояния, которые давно ушли в прошлое, но каким-то образом продолжают жить в нашем сознании. Но когда мы вызываем в памяти какое-то воспоминание (не имеет значения, насколько важное), мы выполняем больше работы, чем когда просто смотрим на фотографию 8 альбоме. Воскрешение событий в памяти — творческий процесс. По-видимому, наш мозг сохраняет только основу воспоминания. Когда мы вызываем его в памяти, основа проходит доработку и реконструкцию, в ходе которой в ней что-то пропадает, а что-то добавляется, что-то уточняется, а что-то искажается. Какие биологические процессы позволяют мне пересматривать историю собственной жизни с такой эмоциональной отчетливостью?
Когда мне исполнилось шестьдесят, я наконец набрался смелости, чтобы вернуться к изучению гиппокампа и эксплицитной памяти. Мне давно хотелось знать, применимы ли какие-то фундаментальные молекулярные принципы, которые мы открыли, изучая нейронную цепь простого рефлекса у аплизии, к сложным нейронным цепям головного мозга млекопитающих. К 1989 году в науке было совершено три серьезных прорыва, дававших возможность исследовать этот вопрос в лаборатории.
Первым было открытие, что пирамидальные клетки гиппокампа играют ключевую роль в восприятии животными окружающего пространства. Вторым — открытие замечательного механизма синаптического усиления в гиппокампе, названного долговременной потенциацией. Многие исследователи считали, что этот механизм может лежать в основе эксплицитной памяти. Третьим прорывом, непосредственно связанным с моим молекулярным подходом к обучению, было изобретение эффективных новых методов генетической модификации мышей. Мы с коллегами собирались приспособить эти методы для исследований мозга и попытаться с их помощью изучить работу эксплицитной памяти в гиппокампе в таких же молекулярных подробностях, в каких мы исследовали имплицитную память у аплизии.
Новая эпоха началась в 1971 году, когда Джон О'Киф из университетского колледжа Лондона сделал поразительное открытие, касающееся механизма обработки сенсорной информации в гиппокампе. Он обнаружил, что нейроны гиппокампа крысы регистрируют информацию не о какой-то одной форме сенсорных ощущений (такой как зрение, слух, осязание или боль), а обо всем пространстве, окружающем животное, то есть об ощущении, зависящем от информации, поступающей от разных органов чувств. Затем О'Киф обнаружил, что в гиппокампе крысы содержится отображение (карта) окружающего пространства, а элементами этой карты служат пирамидальные клетки гиппокампа, которые обрабатывают информацию о месте. Более того, характер последовательности потенциалов действия этих нейронов так четко связан с определенными участками пространства, что О'Киф назвал их «клетками места». Вскоре после этого открытия другие эксперименты, поставленные на грызунах, показали, что повреждения гиппокампа приводят к серьезным нарушениям способности животных к обучению навыкам, зависящим от пространственной информации. Это открытие свидетельствовало о том, что обнаруженная О'Кифом карта играет ключевую роль в восприятии пространства, то есть в нашем осознании окружающей среды.
Поскольку восприятие пространства возникает благодаря нескольким сенсорным ощущениям, это поднимало следующие вопросы: как совмещаются ощущения? как формируется карта пространства? как она, будучи сформированном, поддерживается?
Первые ключи к ответам на эти вопросы были подучены в 1973 году, когда Терье Лемо и Тим Блисс, работавшие постдоками в лаборатории Пера Андерсена в Осло, открыли, что связи в нейронных проводящих путях, ведущих в гиппокамп кролика, могут усиливаться под действием краткого всплеска нейронной активности. Лемо и Блисс тогда еще не были знакомы с работами О'Кифа и не попытались исследовать работу гиппокампа в контексте памяти, связанной с какой-то определенной формой поведения, как мы сделали с рефлексом втягивания жабр у аплизии. Вместо этого они применили подход, аналогичный тому, которым мы с Ладиславом Тауцем впервые воспользовались в 1962 году: они стали работать с нейронным аналогом обучения. Но их нейронный аналог был основан не на общеизвестных формах обучения, таких как привыкание, сенсибилизация и выработка классического условного рефлекса, а на нейронной активности как таковой. Они воздействовали на нейронный путь, ведущий в гиппокамп, очень быстрой последовательностью электрических стимулов (сто импульсов в секунду) и обнаружили, что в результате синаптические связи в этом пути усиливаются на время от нескольких часов до одного или нескольких дней. Лемо и Блисс назвали такую форму усиления синаптических связей долговременной потенциацией.
Вскоре выяснилось, что долговременная потенциация происходит во всех трех проводящих путях гиппокампа и что это далеко не единственный случай, где наблюдается подобный процесс. Долговременная потенциация оказалась целым набором слегка отличных друг от друга механизмов, каждый из которых увеличивает силу синапсов в ответ на стимуляцию разной частоты и характера. Долговременная потенциация сходна с долговременным усилением связей сенсорных нейронов с мотонейронами у аплизии: в обоих случаях наблюдается усиление синаптических связей. Но если долговременное усиление связей у аплизии имеет гетеросинаптическую природу и осуществляется за счет действия модуляторного нейромедиатора на гомосинаптический проводящий путь, то многие формы долговременной потенциации могут запускаться исключительно за счет гомосинаптической активности. Однако, как выяснили впоследствии и мы, и другие ученые, в преобразовании кратковременной гомосинаптической пластичности в долговременную гетеросинаптическую обычно задействованы нейромодуляторы.
В начале восьмидесятых Андерсен существенно упростил методику Лемо и Блисса, извлекая гиппокамп из мозга крысы, разрезая его на тонкие слои и помещая их в питательную среду. Это позволило ему наблюдать работу нескольких нейронных путей в определенном сегменте гиппокампа. Как ни удивительно, такие срезы мозга могут функционировать часами, если их правильно подготовить. Теперь вооруженные новым методом исследователи получили возможность изучать биохимию долговременной потенциации и наблюдать эффекты воздействия препаратов, блокирующих определенные компоненты передачи сигналов.
В ходе этих исследований начали выявляться основные вещества, задействованные при долговременной потенциации. В шестидесятых годах Дэвид Кертис, работая совместно с Джеффри Уоткинсом, открыл, что обычная глутаминовая аминокислота (глутамат) играет роль одного из главных нейромедиаторов в мозгу позвоночных (впоследствии мы выяснили, что в мозгу беспозвоночных тоже). Затем Уоткинс и Грэм Коллингридж установили, что глутамат воздействует в гиппокампе на два разных типа ионотропных рецепторов: AMPA и NMDA. AMPA-рецептор обеспечивает нормальную синаптическую передачу и реагирует на отдельные потенциалы действия в пресииаптическом нейроне. NMDA-рецептор, напротив, реагирует только на очень быстрые серии стимулов и требуется для долговременной потенциации.
Когда постсинаптический нейрон многократно стимулируют, как в экспериментах Блисса и Лемо, AMPA-рецепторы обеспечивают развитие сильного синаптического потенциал, который деполяризует клеточную мембрану на двадцать или даже тридцать милливольт. Эта деполяризация вызывает открывание ионных каналов NMDA-рецепторов, которые впускают в клетку кальций. Роджер Николл из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Гэри Линч из Калифорнийского университета в Ирвайне независимо друг от друга выяснили, что приток ионов кальция в постсинаптическую клетку при этом играет роль вторичного посредника (подобно циклическому АМФ), запуская долговременную потенциацию. Таким образом, NMDA-рецепторы способны переводить электрический сигнал синаптического потенциала в сигнал биохимической природы.
