В основу деятельности новой компании легла идея, что исследование памяти должно вылиться в прикладную науку и что однажды совершенствование наших представлений о механизмах работы памяти должно привести к изобретению средств, которые позволят лечить нарушения когнитивных функций. Как я отмечал в своем докладе на заседании совета директоров Biotechnology General, сегодня проблема нарушений памяти стала очевиднее, чем была пятьдесят лет назад, когда я начал работать врачом, и произошло это потому, что люди стали дольше жить. Даже в нормальной, здоровой человеческой популяции среди людей старше семидесяти лет лишь примерно у 40 % память не хуже, чем была лет тридцать пять назад. У остальных 60 % память в той или иной степени слабеет. На ранних этапах этот процесс не влияет на другие когнитивные функции, например на речь или способность решать различные задачи. У половины из этих 60 % наблюдается легкое нарушение памяти, иногда называемое доброкачественной старческой забывчивостью, которое развивается со временем и с возрастом довольно медленно, если вообще развивается. Однако у оставшейся половины (то есть у 30 % людей старше семидесяти лет) начинается болезнь Альцгеймера — прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы.
На ранних этапах своего развития болезнь Альцгеймера характеризуется слабым нарушением когнитивных функций, неотличимым от симптомов доброкачественной старческой забывчивости. Но на более поздних этапах развития этой болезни наблюдаются сильные и прогрессирующие нарушения памяти и других когнитивных функций. Подавляющее большинство симптомов этой поздней, дегенеративной стадии болезни, по-видимому, связано с утратой синаптических связей и гибелью нервных клеток. Это разрушение нервной ткани во многом вызывается накоплением аномального вещества, так называемого амилоида, в форме нерастворимых бляшек в промежутках между клетками мозга.
Доброкачественная старческая забывчивость впервые привлекла мое внимание в 1993 году. Этот термин смягчен и не совсем точен, потому что данное расстройство может начинаться и не в старости, а также потому, что оно не вполне доброкачественно. Первые его проявления наблюдаются у некоторых людей уже на пятом десятке и обычно слегка усиливаются со временем. Я надеялся, что непрекращающееся накопление знаний о механизмах формирования памяти у аплизии может позволить нам разобраться в нарушениях, лежащих в основе этого печального проявления старости, а затем и разработать лечение.
Читая литературу, посвященную доброкачественной старческой забывчивости, я убедился, что по своим симптомам, если не по тяжести, это расстройство напоминает одно нарушение памяти, связанное с повреждениями гиппокампа, а именно неспособность к формированию долговременной памяти. Люди, страдающие доброкачественной старческой забывчивостью, подобно пациенту Г. М., могут нормально поддерживать разговор и сохранять мысли в кратковременной памяти, но с трудом переводят кратковременную память в долговременную. Например, пожилой человек, которого знакомят на званом ужине с каким-то новым гостем, может запомнить его имя на непродолжительное время, но забудет его на следующее утро. Это сходство дало мне основания предположить, что в возрастной потере памяти тоже может быть задействован гиппокамп. Последующие опыты с людьми и животными показали, что это действительно так. Еще одним основанием для такого вывода стало открытие того, что с возрастом в гиппокампе исчезают синапсы, выделяющие дофамин. Ранее мы уже выяснили, что дофамин играет важную роль в поддержании долговременного усиления синаптических связей и в регуляции внимания, задействованной в формировании пространственной памяти.
Чтобы лучше разобраться в этой форме потери памяти, я и мои коллеги воспользовались природной моделью этого явления, наблюдаемой у мышей. Лабораторные мыши доживают до двухлетнего возраста. Таким образом, в возрасте от трех до шести месяцев мыши могут считаться молодыми, начиная с двенадцати месяцев — среднего возраста, а с восемнадцати — пожилыми. Мы использовали для своих экспериментов плоский лабиринт, похожий на тот, который служил нам ранее для изучения роли генов в работе пространственной памяти. Мышей помещали в центр большой круглой площадки с сорока отверстиями по краю, после чего они учились находить то единственное, которое вело в убежище, ориентируясь по положению этого отверстия в пространстве относительно узоров на стенах. Мы установили, что большинство молодых мышей быстро проходит этапы случайной и последовательной стратегий поиска отверстия и скоро обучается использовать более эффективную пространственную стратегию. Однако у многих пожилых мышей были трудности с обучением пространственной стратегии (рис. 24–1).
24–1. Возрастная потеря памяти у мышей, демонстрируемая при выполнении задания на пространственную память. В лабиринте Барнса (вверху) мышь может найти единственное отверстие, ведущее с площадки в укрытие, ориентируясь по меткам на стенах. Старые мыши с трудом запоминают, как метки пространственно соотносятся с отверстием (внизу). Этому нарушению памяти сопутствует нарушение работы гиппокампа.
При этом, как мы выяснили, такое нарушение наблюдалось не у всех старых мышей: у некоторых память была не хуже, чем у молодых. Кроме того, у мышей, обладавших этим нарушением, оно затрагивало только эксплицитную память. Мы провели ряд проверок характера их поведения и установили, что у этих мышей была вполне нормальная имплицитная память на простые навыки восприятия и моторные навыки. И наконец, нарушения памяти наблюдались не только в старости — иногда они начинались в среднем возрасте. Эти результаты заставляли предположить: то, что относится к людям, относится и к мышам.
Если у мыши нарушена пространственная память, значит, у нее что-то не так с гиппокампом. Мы исследовали коллатерали Шаффера в мозгу более старых мышей с возрастной потерей памяти и установили, что у них нарушена поздняя фаза долговременной потенциации, которая, по нашим данным и данным других авторов, связана с долговременной эксплицитной памятью. Более того, у тех из более старых мышей, у кого не было нарушений памяти, долговременная потенциация работала нормально, как и у молодых мышей с нормальной пространственной памятью.
Ранее мы установили, что поздняя фаза долговременной потенциации осуществляется с помощью циклического АМФ и протеинкиназы А и что этот сигнальный путь активируется дофамином. Когда дофамин связывается со своим рецептором а пирамидальных клетках гиппокампа, в них повышается концентрация циклического АМФ. Оказалось, что препараты, которые активируют дофаминовые рецепторы и тем самым повышают концентрацию циклического АМФ, исправляют нарушения поздней фазы долговременной потенциации, а также связанные с работой гиппокампа нарушения памяти.
Постдок Марк Барад и я решили узнать, можно ли с помощью каких-то других манипуляций с сигнальным путем циклического АМФ улучшить нарушенную память у более старых мышей. В норме циклический АМФ расщепляется особым ферментом, не позволяющим сигналу действовать неограниченно долго. Препарат ролипрам подавляет работу этого фермента, продлевая жизнь молекулам циклического АМФ и усиливая сигнал. Мы с Барадом выяснили, что ролипрам существенно улучшает связанные с гиппокампом способности к обучению у более старых мышей: после приема этого препарата старые мыши решали задание на проверку памяти не хуже молодых. Даже у молодых мышей ролипрам усиливал долговременную потенциацию и улучшал связанную с работой гиппокампа память.
