Эпигенетика и рак
Давайте подробнее разъясним то, что известно о раке и генах. Возможно, нет заболевания, которое бы полагалось на генетически обусловленные риски больше, чем рак. Чтобы объяснить причину, нам придется вернуться к одному моменту. Как мы уже упоминали, еще в период учебы в Гарвардской медицинской школе Руди принял активное участие в первом исследовании, целью которого было обнаружить гены, которыми обусловлено заболевание неясной этиологии (болезнь Хантингтона). Когда в начале 1980-х гг. начали проводить первые исследования с применением генетического анализа, существовала надежда, что все загадки наследственных заболеваний удастся разрешить расшифровкой генома больных людей и сравнением его с геномом людей здоровых. В этом огромном комплексе из 6 миллиардов сочетаний букв А, Г, Ц и Т, которые мы наследуем от родителей, только около 200 миллионов образуют гены. Эти немногочисленные гены напоминают слова в истории жизни, которую излагает геном. Оставшиеся 5,8 миллиарда букв служат в качестве связующих компонентов и знаков препинания между этими словами и создают возможность для многочисленных вариантов одной и той же истории. По большей части после того, как удалось обнаружить гены, которыми обусловлена болезнь Хантингтона, в период с 1990 по 2010 гг., генетики искали ведущие к заболеванию мутации только в последовательности ДНК генов, как опечатку истории. Но теперь эпигенетика говорит нам, что основная часть истории кроется в межгенной ДНК, той части генома, которую мы зовем «мусорной ДНК». Эти участки определяют, как читать историю и какие главы в ней важнее всего.
В передовой статье журнала «Nature» с первыми появившимися данными проекта «Дорожная карта эпигенома человека» говорилось: «При заболеваниях, которые развиваются у человека, геном и эпигеном действуют вместе. Работа с заболеванием при использовании данных только о геноме похожа на попытку действовать, когда одна рука скована за спиной. Обретение данных эпигенома освобождает вторую руку. Они не дадут ответов на все вопросы, но могут помочь исследователям принять решение, какой вопрос задать». Оказывается, наиболее известные генетически обусловленные заболевания невероятно сложны, и риск развития той или иной болезни определяет множество совокупных факторов, от мутаций генома, которые мы унаследовали от родителей, до эпигенетических изменений, обусловленных жизненным опытом.
В «борьбе против рака», которая длится уже не один десяток лет, определенно появился некий прогресс. Но, по данным Американского онкологического общества на 2015 г., у более 1,6 миллиона американцев в год диагностируют рак, а около 700 000 человек умирает от всех видов рака. Именно исследования рака привели к невероятному прогрессу в понимании генетических мутаций, которыми обусловлено заболевание. И сейчас существует мнение, что развитие рака происходит из-за многочисленных мутаций генов, в результате которых клетки становятся раковыми и образуют опухоли разных видов. Однако нам известно, что риск развития рака также зависит от того, как эпигенетические изменения касаются определенных участков генома, которые более склонны к образованию мутаций. (Фактически убеждение о важности роли эпигенетики в развитии заболевания сформировалось по результатам исследования раковых заболеваний.) Эти мутации могут быть результатом воздействия тех или иных токсинов, содержащихся в окружающей среде, например диоксина, смертоносной разновидности химических соединений, которые входят в состав пестицидов или выделяются при сжигании промышленных отходов и для которых не существует безопасных доз. По оценкам Агентства по охране окружающей среды США, вред от диоксина превосходит вред от ДДТ в 1960-е гг. Содержащийся в окружающей среде токсин может быть способен вызывать новые эпигенетические изменения. Это может изменить способ складывания геномной ДНК на этом участке, что может предопределить, где появятся новые мутации.
Таким образом, формирование опухолей включает в себя многочисленные этапы, в том числе генетические и эпигенетические изменения в геноме. В отличие от генных мутаций, эпигенетические изменения можно рассматривать как непостоянные и обратимые. Некоторые формы рака вызваны генами, которые активируются в результате процесса под названием «гипометилирование» («гипо» – греческая приставка со значением «недо»). В этом случае метки метилирования на генах, останавливающие их активность, каким-то образом пропадают. Без супрессора, который может обратить процесс, активируются вредоносные гены. В других случаях процесс обращается вспять. Прекращение активности определенных генов в результате метилирования может привести к формированию опухолей или добавлению ацетильных групп к гистонам, которые окружают ДНК.
На сегодняшний день разрабатываются новые лекарственные препараты, которые могли бы нейтрализовать эпигенетические изменения, ведущие к формированию опухолей. Например, препараты, известные как ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, действуют как средство деметилирования и способны удалять метильные метки с генов. Эти препараты уже успешно применяются для лечения некоторых форм лейкемии. Другие препараты, известные как ингибиторы гистонацетилазы, также применяются при лечении лейкемии и лимфомы. Разумеется, применение этих препаратов не обходится без проблем, поскольку их воздействие на геном крайне специфично. И, несмотря на их относительно успешное применение при лечении рака крови, они пока не слишком эффективны в качестве лекарства против плотных опухолей. Но мы все же надеемся на лучшее, в том числе на усовершенствование этих новых препаратов. Кроме того, мы считаем необходимым провести исследование о влиянии образа жизни и его изменения, например, в пользу здорового питания, управления стрессом, контроля веса и т. д., с целью выяснить, принесут ли эти изменения аналогичные результаты.
СЛУЧАЕН ЛИ РАК?
Случайность – больше чем теоретический вопрос, поскольку она привносит в жизнь человека множество страданий. Двадцать лет назад считалось, что рак случаен и почти все рискуют одинаково. Генетики дополнили общественное восприятие рака как болезни, которая беспощадно убьет любую выбранную жертву. Началось противопоставление аргументов. Те, кто был уверен, что рак вызывают токсины, указывали на табак и асбест в качестве основных примеров. Другие отстаивали позицию вирусов и приводили в пример рак шейки матки, который возникает из-за вируса папилломы человека (ВПЧ). Оказалось, что у каждого в руках была часть правильного ответа, как сказал один эксперт по раковым заболеваниям, оба лагеря были похожи на двух незрячих людей, которые держались за два разных конца ответа.
Нынешний взгляд возвращает нас к уже знакомому образу – облаку причин. Безусловно, токсины в окружающей среде, вирусы и случайные мутации играют важную роль, но, как и в случае с ответом на вопрос, почему голландцы внезапно стали самыми высокими людьми в мире, это облако не слишком хорошо помогает связать причину и следствие. Единственное, о чем можно заявить с уверенностью: все пути в конечном итоге ведут к геному. Рак любого вида развивается из особого гена внутри самой клетки (онкогена). Таких генов существует много, и в последние годы их систематизировали и внесли в Онкологический атлас в рамках работы по составлению полной карты этого заболевания. Но одной активности онкогена недостаточно. Нужно еще прекратить активность гена-онкосупрессора, который обладает противоположным действием.
