Дофаминовые рецепторы D4, которых много в лимбической системе, видимо, тоже вносят свой вклад в предрасположенность человека к алкоголизму. Как вы помните, в середине гена DRD4, который кодирует эти рецепторы, есть участок, состоящий из нескольких повторяющихся фрагментов ДНК – их может быть от 2 до 11. Как мы обсуждали в части про наркоманию, рецепторы носителей гена с семью повторами менее чувствительны к дофамину: они хуже активируются молекулами нейромедиатора. В норме активация D4-рецепторов дофамином мешает клеткам "запасать" цАМФ, но в клетках, покрытых "бракованными" рецепторами его скапливается много. Это вещество, особенно если его излишки скапливаются в прилежащем ядре, заставляет мозг активно требовать дофаминовой добавки.
Люди, несущие хотя бы одну копию гена DRD4 с семью повторами, чаще курят, их лимбическая система сильнее возбуждается от запаха и вкуса спиртного, они склонны играть в азартные игры и часто менять половых партнеров. Но, пожалуй, самые интересные данные о влиянии полиморфизмов гена DRD4 на отношения с алкоголем были получены исследователями, проверявшими, как носители разных вариантов рецепторов выпивают в компании. Ученые разбивали незнакомых друг с другом добровольцев на группы, наливали по стаканчику водки с клюквенным соком (1 к 3,5; смешать, но не взбалтывать) и оставляли. Для контроля часть испытуемых пила клюквенный сок со швепсом, а чтобы участники ничего не заподозрили, стакан сбрызгивали водкой. Через полчаса добровольцам предлагали оценить, насколько им понравились их товарищи и времяпрепровождение в целом. Обладатели DRD4 с семью повторами, которые пили настоящий алкогольный коктейль, были довольны больше остальных. Иными словами, для носителей этого аллеля дофаминового рецептора D4 особую приятность приобретает именно выпивка в компании [56].
Помимо дофамина, на развитие алкоголизма влияют и другие нейромедиаторы
Второе после дофамина важнейшее вещество, которое определяет самые разные черты личности, в том числе способность контролировать сиюминутные порывы, – серотонин. Ниже мы подробно обсудим, как именно этот нейромедиатор влияет на силу воли, а здесь ограничимся лишь констатацией факта: "плохие" варианты генов, которые определяют метаболизм серотонина, повышают шансы человека пристраститься к выпивке. Измененные серотониновые гены контролируют вовсе не механизмы, при помощи которых организм перерабатывает этанол. Как и в случае с дофамином, они формируют подходящий эндофенотип, обладатели которого легко впадают в различные зависимости. Самая известная серотониновая вариация находится в гене, кодирующем транспортер серотонина, а именно в участке под названием 5-HTTLPR. Люди, несущие на обеих хромосомах "нехороший" вариант этого гена, начинают пить раньше сверстников, делают это чаще и выпивают больше. Нередко они пьют именно чтобы напиться, а не слегка поднять настроение. В целом шансы пристраститься к алкоголю всерьез для носителей этого аллеля выше [57 и ссылки внутри]. Впрочем, есть работы, в которых связи между неудачными вариантами 5-HTTLPR и различными проявлениями алкоголизма найдено не было. Такое расхождение результатов означает, что 5-HTTLPR – не единственный аллель, который влияет на развитие алкогольной зависимости. Так, исследования показывают, что риск человека спиться зависит, например, еще и от того, как хорошо у него работают гены, контролирующие работу главного "тормоза" нервной системы – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и главного активатора мозга – глутамата. Более того, для них корреляция между "плохими" вариантами и риском алкоголизма куда более выраженная. Действие этих и других генов и факторов среды может нивелировать негативные эффекты изменений в гене серотонинового транспортера.
Как минимум часть эффектов этанола определяется прицельным действием на белки-рецепторы, а не общим повреждением нейронов
Долгое время считалось, что типичные эффекты спиртного – эйфория и расслабленность после приема небольших доз, нарушение речи и движений при высоких концентрациях – объясняются неспецифическим воздействием алкоголя на нейроны. Мол, спирт растворяет липидную мембрану нервных клеток, из-за чего они начинают сбоить. Но за годы исследований ученые накопили множество данных, которые подтверждают, что этанол прицельно связывается с различными белками на поверхности нейронов и изменяет их работу. Большинство таких белков – это рецепторы, в том числе рецепторы нейромедиаторов. Специфически активируя или, наоборот, выводя из строя, этанол влияет на важнейшие процессы в мозгу. В зависимости от конфигурации рецепторов этанол может больше или меньше мешать их нормальной работе. А конфигурация, в свою очередь, определяется тем, какие варианты генов человек несет в ДНК. Например, в нескольких работах было показано, что этанол специфично активирует только один из вариантов рецептора к ГАМК – т. е. рецепторы людей с иными версиями этого гена молекулы спирта "не заметят" [58]. Однако этот результат требует дополнительной проверки, так как авторы других исследований не смогли воспроизвести эффект [59].
Тот факт, что исследования по поиску "причастных" к алкоголизму генов нередко дают противоречивые результаты, имеет еще одно объяснение. Развитие алкогольной зависимости – не мгновенный процесс. Наркоманом можно стать с одной попытки – если начать сразу с тяжелых наркотиков, но для того, чтобы по-настоящему спиться, нужны годы. На разных стадиях отношений со спиртным ключевую роль играют разные гены и создаваемые ими эндофенотипы. Одни увеличивают риск начать употреблять горячительное – скажем, гены, отвечающие за реакцию организма на стресс, или гены, которые влияют на склонность искать новые ощущения. Другие повышают шансы человека полюбить спиртное, если уж он начал иногда выпивать. Сюда, например, относятся гены, контролирующие выброс эндорфинов и других эндогенных опиоидов и рецепторы к ним. И так далее. Для того чтобы отловить все эти гены и исследовать, как разные их варианты повышают или снижают шансы, что на том или ином этапе процесса появится зависимость, нужны исследования с гигантскими выборками. Алкоголизм изучается довольно активно – хотя и не так активно, как, например, рак – так что еще какие-то из причастных к этой беде генов ученые рано или поздно найдут. Многие из них отвечают не конкретно за алкоголизм, – они лишь создают эндофенотипы, уязвимые к спиртному. Модулируя работу этих генов, теоретически, можно будет не только вылечиться от зависимости или снизить риски, что она возникнет, но еще и "подправить" характер в целом. И хотя такие модификации – дело далекого будущего, знать, что в вашей ДНК записана предрасположенность к спиртному, будет нелишне уже сегодня. Хотя бы для того, чтобы избегать опасного соблазна.
Склонность к риску
Поучительная, но очень характерная история про любителей риска
2014 год. Туманный майский день в Швейцарских Альпах. Неуютные голые скалы кое-где скрыты облаками. Далеко внизу видна зеленая равнина, но тут, на высоте, все уныло-серое. Высокий худой человек с крупным носом в странном объемном костюме, больше напоминающем зеленое стеганое одеяло, сажает в здоровенный черный рюкзак маленькую собачку и надевает ей на глаза авиаторские очки. С трудом натянув рюкзак на плечи, человек в одеяле подходит к краю уступа, сгибаясь под тяжестью груза. Выпрямившись, несколько секунд смотрит вниз, напряженным голосом считает: "Раз. Два. Три" – и прыгает со скалы. Необычный костюм (он называется вингсьют) расправляется, и падающий человек становится похож на белку-летягу. Сидящий в рюкзаке пес пытается вертеть головой, но у него ничего не получается – клапан плотно застегнут, и собака почти не может шевелиться. От вершины скалы до зеленой равнины 3970 метров. Пару десятков секунд, которые кажутся почти вечностью, человек и пес несутся вниз – костюм не сильно замедляет падение; затем из рюкзака вырывается маленький купол на стропах, и еще через секунду раскрывается белый парашют-крыло. Приземлившись, человек первым делом вынимает из рюкзака собаку, и та, слегка пошатываясь, бежит к хозяйке, которая наблюдала полет снизу. Пес подпрыгивает на коротких лапках и облизывает ей лицо. Человек в зеленом костюме смеется. Его звали Дин Поттер, и он считался суперэкстремалом даже среди корифеев самого опасного в мире (по статистике смертности) спорта – бейсджампинга, т. е. прыжков со всевозможных высоких объектов.
