Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и старением клеток, вопрос о причинно-следственной связи оставался открытым до 1999 года, когда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение клеток
[10]. До этого все предположения, что теломеры играют главную роль в развитии возрастных болезней, немедленно отметались. Отчасти – потому, что данных, доказывающих причинно-следственную связь, было мало, отчасти – потому, что связь между укорочением теломер и старением клеток еще плохо понимали, отчасти – потому, что даже ученым бывает трудно принять радикально новую идею. В случае со старением нам пришлось медленно пересматривать все, что мы знали до этого.
СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ И ГАМЕТЫ
Все ткани животных и растений состоят из соматических клеток, за исключением половых клеток – гамет. У людей это сперматозоиды (у мужчин) и яйцеклетки (у женщин). Большинство соматических клеток не производят теломеразу, так что с каждым делением их теломеры укорачиваются. Исключение составляют стволовые и раковые клетки: они производят теломеразу, которая поддерживает длину теломер, несмотря на постоянное деление клеток.
Экспрессия генов влияет на то, как в клетках с помощью хромосом производятся белки и другие ключевые молекулы. У молодых клеток – «молодой» паттерн экспрессии генов, а у старых клеток – «старый» паттерн. Каждое укорочение теломер замедляет скорость экспрессии генов. В результате скорость ремонта ДНК и восстановления молекул замедляется, так что ДНК и другие молекулы – белки, молекулы липидных мембран и прочие «строительные материалы», благодаря которым молодые клетки работают так хорошо, – получают все больше повреждений. В конце концов клетки одновременно теряют свои функции и способность к делению. Они не могут ни выполнять специализированную работу, ни восстанавливать отмирающие вокруг них клетки в тканях. Неудивительно, что когда мы стареем, наша кожа истончается, а оболочки суставов изнашиваются
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16].
Клетки с теломеразой могут поддерживать себя вечно. Клетки без теломеразы постепенно катятся под гору: они не могут отремонтировать повреждения, не могут восстановить молекулы и в конце концов утрачивают даже способность делиться. Неважно, умирают они или просто становятся неподвижными и неэффективными – результат один: поражение тканей и болезнь.
Теломерная теория старения
Каждый человек начинает свою жизнь как оплодотворенная яйцеклетка, союз двух половых клеток. Яйцеклетка быстро делится, и новые зародышевые стволовые клетки дифференцируются в клетки всевозможных типов, из которых состоит тело. Стволовые клетки производят теломеразу, так что могут делиться сколько угодно, не старея. У новорожденных младенцев несколько триллионов клеток, причем все они молодые и здоровые.
ТЕЛОМЕРАЗА И РАК
Теломераза не вызывает рак, но, возможно, необходима для деления раковых клеток. Поскольку раковые клетки производят теломеразу, они могут делиться бесконечно – отчасти именно поэтому они так опасны. В 1951 году ученые взяли образец клеток рака шейки матки у Генриетты Лаке, чернокожей женщины из Виргинии. Так называемые клетки HeLa используются для самых разнообразных научных исследований в течение десятилетий. Клеток HeLa удалось вырастить около 20 тонн – убедительная демонстрация того, что раковые клетки (и другие клетки, способные производить теломеразу) не стареют. История Генриетты Лаке и клеток HeLa увековечена в книге Ребекки Склут The Immortal Life of Henrietta Lacks («Бессмертная жизнь Генриетты Лаке»).
Большинство из них – соматические клетки, которые вскоре, с каждым новым делением, начинают стареть. Сравнительно малое число клеток, может быть, меньше, чем одна на 100 тыс., – это так называемые «взрослые» стволовые клетки, которые тоже могут делиться сколько угодно, создавая молодые клетки, но лишь определенных типов. Когда стволовая клетка делится, одна из новых клеток остается стволовой, а другая становится соматической. У молодых соматических клеток длинные теломеры, которые с каждым делением укорачиваются, а сама стволовая клетка с каждым делением восстанавливает теломеры и создает все новые соматические клетки. Однако процесс чаще всего идет неидеально, так что даже стволовые клетки постепенно теряют свои теломеры. В результате, когда мы стареем, наши стволовые клетки теряют способность восстанавливать недостающие соматические клетки. Стволовые клетки столетнего человека, например, все еще производят новые кровяные тельца, но уже не так хорошо и не так быстро, как в молодости.
Теперь теломерная теория старения становится понятнее. Большинство наших клеток не производит теломеразу, так что их теломеры укорачиваются после каждого деления. Укороченные теломеры изменяют экспрессию генов – к худшему, – и клетки начинают отказывать. Симптомы старения, которые у нас наблюдаются – от морщин до повышенного риска развития рака и болезни Альцгеймера, – отражают старение этих клеток. Все настолько просто – и настолько же сложно.
Что происходит, когда укорачиваются теломеры
Когда теломеры укорачиваются, страдает экспрессия генов, и клетка стареет. Чтобы разобраться, как это работает, нужно кое-что понимать в функционировании клеток.
В клетках все находится в постоянном движении. В каждый момент времени молекулы в вашей клетке производятся и уничтожаются, накапливаются и уходят, постоянно перерабатываются. Все эти разрушения и перестройки кажутся пустой тратой ресурсов, и да – действительно, энергия на это затрачивается колоссальная. Но благодаря этому большинство молекул в клетке довольно новые и, следовательно, с большей вероятностью будут в хорошей форме и идеально функционировать. Клетка очень прилежно трудится, чтобы гарантировать, что каждая молекула работает именно так, как должна.
