Клетки не стареют, потому что повреждаются: они повреждаются, потому что стареют.
Может показаться, что отремонтировать поврежденные молекулы будет эффективнее, чем заменять их, но клетка так не поступает примерно по той же причине, по которой вы обычно не ремонтируете сломанный мобильный телефон. Если повреждения слишком значительные, то дешевле и легче будет просто заменить телефон – или молекулы.
Во многих случаях творческое разрушение направлено в первую очередь на поврежденные молекулы, но не во всех. Ваш организм действительно способен распознать, что молекула повреждена, и пометить ее в качестве приоритетной цели для уничтожения, но рано или поздно в переработку уходят абсолютно все молекулы. Даже совершенно нормальные молекулы постоянно разрушаются и заменяются такими же совершенно нормальными молекулами.
Эта система постоянной переработки очень эффективна, но есть у нее и недостаток: постоянная замена молекул требует немалой энергии. С другой стороны, если процесс переработки замедляется, то поврежденных молекул становится слишком много. Как мы увидим позже, именно в этой проблеме – корень старения. У молодых людей обмен веществ работает быстро, и они постоянно обновляют свои молекулы. У стариков обмен веществ медленнее, и обновление происходит уже недостаточно быстро.
Представьте, что бы получилось, если бы мы заключали контракты с операторами сотовой связи так, что каждый из нас получал бы через месяц новый телефон. Скорее всего, сломанных телефонов бы не было ни у кого. Из случайно выбранной тысячи телефонов в любой день почти все наверняка будут работать, потому что всем им максимум по два месяца. Но это будет невероятно дорого.
А как насчет противоположной ситуации? Если бы контракты с операторами длились по двадцать лет, то рано или поздно у всех людей телефоны бы сломались. Итак, у нас есть две крайности: платить огромные деньги, чтобы гарантировать, что наши телефоны всегда будут работать, или же платить очень мало, но тогда наши телефоны вообще не будут работать.
В случае с живыми клетками примерно то же происходит и с молекулами. Скорость замены молекул определяет уровень функционирования клетки. Молодые клетки заменяют молекулы быстро, и большинство молекул функционируют идеально. Когда теломеры укорачиваются, экспрессия генов меняется, и необходимые молекулы заменяются медленнее. А медленное обновление молекул приводит к медицинской катастрофе. Если молекулы обновляются слишком медленно, то большинство ферментов – «рабочих лошадок» наших клеток – перестают работать. Большинство белков дефективны, из большинства липидов формируются дырявые мембраны, да и в целом все работает плохо.
Вот так выглядит стареющая клетка.
Главная проблема стареющих клеток – не то, что повреждений становится все больше. И не то, что эти повреждения накапливаются просто потому, что «клетки изнашиваются». Проблемы начинаются, когда скорость обновления молекул уменьшается, и повреждения постепенно накапливаются. Клетки все еще работают, но становятся неэффективными и чаще отказывают; то же можно сказать и о клеточных продуктах вроде внутриклеточной структуры (например, коллагена кожи) или костей, в которых развивается остеопороз. А когда клетки и их продукты работают плохо, возрастает вероятность заболевания – до тех пор, пока не отказывает сразу весь организм.
РЕМОНТ ДНК
Ремонтирует ваш организм молекулы лишь одного типа – ДНК. Молекулы ДНК – критически важный и единственный источник молекулярных шаблонов для всех остальных молекул и чертежей всего вашего тела – постоянно проверяются, ремонтируются, а затем проверяются снова. Повреждения недопустимы. Процесс наблюдения за ДНК и ее ремонта сложен и требует больших энергетических затрат, но он необходим. Когда клетка обнаруживает повреждения, она либо исправляет проблему, либо прекращает делиться, чтобы ошибка не передалась дочерним клеткам. Иногда этот механизм безопасности отказывает, и поврежденная ДНК передается дочерним клеткам. Очень часто такие клетки становятся раковыми. Так что ремонт ДНК имеет высочайший приоритет, потому что если ее не отремонтировать, то поплатиться можно смертью всего организма.
Если говорить лаконично, то клетки не стареют, потому что повреждаются: они повреждаются, потому что стареют.
Связь с другими теориями старения
Давайте теперь рассмотрим, что это значит. Клетки не накапливают повреждения пассивно. Скорее, когда клетки стареют, падает скорость их ремонта и обновления. Если мы это четко поймем, то связь между теломерной теорией старения и различными теориями, изложенными в первой главе, станет яснее.
Теория усталости и износа гласит, что клетки стареют, потому что пассивно накапливают повреждения. Но на самом деле все клетки устают и изнашиваются, вне зависимости от возраста. Проблемы начинаются только тогда, когда повреждения недостаточно быстро ремонтируются. Молодые клетки успевают ремонтироваться полностью, старые – уже нет.
Теломерная теория объясняет, почему некоторые клетки остаются молодыми и избегают износа. Мы теперь знаем, что молодые и здоровые клетки могут полностью ремонтировать повреждения, а если они производят теломеразу, то могут делать это сколь угодно долго.
Митохондриальная свободнорадикальная теория тоже во многом верна. Как уже говорилось ранее, при производстве энергии создаются свободные радикалы, которые могут повредить молекулы, в том числе ДНК. Клетки обязаны поддерживать ДНК целой и невредимой, так что если держать ДНК тщательно спрятанной в ядре, а свободные радикалы удерживать в митохондриях, то генетические повреждения значительно уменьшатся.
Свободнорадикальная теория утверждает, что молодые митохондрии работают эффективно и производят мало свободных радикалов, но, старея, митохондрии становятся неэффективными и производят все больше и больше свободных радикалов, которые повреждают клетки
и в конце концов заставляют стареть весь организм. Это объяснение странно, потому что связывает старение организма со старением митохондрий, что вызывает закономерный вопрос: почему тогда стареют сами митохондрии? Кроме того, есть и более серьезная проблема: те же самые митохондрии тысячелетиями без всяких проблем функционируют в половых клетках, потому что гаметы производят теломеразу, поддерживают в себе молодые митохондрии и таким способом остаются молодыми и здоровыми. Как и сами клетки, некоторые митохондрии стареют, а другие остаются вечно молодыми.
Фундаментальная проблема состоит не в стареющих митохондриях, а в «дряхлом» паттерне экспрессии генов, который появляется из-за укорочения теломер; именно он позволяет свободным радикалам разрушать наши клетки.
Теломерная теория объясняет и эти проблемы. У человеческих митохондрий есть свой набор из 37 генов в кольцевой хромосоме – у нее нет ни концов, ни теломер. Почему же тогда некоторые митохондрии стареют? Большинство белков, необходимых для функционирования митохондрий, на самом деле кодируются не генами митохондрий, а генами в ядре клетки и только затем поступают в митохондрии. Так что функции митохондрий зависят от хромосом в ядре; теломеры в ядре постепенно укорачиваются, а паттерны экспрессии генов со временем меняются. Когда клетка стареет, она уже не может поставлять митохондриям все необходимые белки в нужном количестве, работа митохондрий ухудшается, и свободных радикалов становится больше. Кроме того, при старении клетки медленнее заменяются и липиды, из которых состоят мембраны митохондрий и ядра; благодаря этому свободные радикалы «сбегают» из митохондрий, и им легче становится добраться до ДНК. Более того, молекулы-уборщики, которые ловят и уничтожают свободные радикалы, с возрастом тоже начинают работать хуже. Старея, мы производим больше свободных радикалов, им легче вырваться на свободу, а мы не можем достаточно эффективно ловить их и ремонтировать повреждения, нанесенные ими. Все эти проблемы с возрастными повреждениями, которые наносят свободные радикалы, тоже в конечном итоге вызываются теломерами.
