В 1999 году ученые Geron[19] – опубликовали историческую статью[20], в которой показали, что, восстанавливая длину теломер в человеческих клетках, вы не только сбрасываете их лимит Хейфлика, но и изменяете паттерны экспрессии генов. Старые человеческие клетки снова стали выглядеть и вести себя, как молодые. Старение перестало быть неотвратимым фактом человеческой жизни. Старение клеток теперь можно в любой момент остановить. Это удалось сделать, конечно, только в отдельных клетках, а не у пациентов, но, тем не менее, обратить вспять клеточное старение удалось впервые, а это уже важный шаг к клинической терапии.
За первичными исследованиями почти сразу последовали другие работы, которые зашли еще дальше. Следующий шаг – обратить вспять старение человеческих тканей. Понадобилось не очень много времени, чтобы доказать, что первые результаты не случайны.
В первые годы нового столетия несколько экспериментов – как в лабораториях Geron, так и в университетских, – показали, что старение можно обратить вспять как в клетках, так и в тканях, состоящих из этих клеток. Например, если взять самые распространенные типы человеческих кожных клеток (фибробласты и кератиноциты) у пожилого человека и вырастить их в культуре, то из них получится тонкая и легко рвущаяся кожная ткань, как у стариков. Если взять эти клетки у молодого человека, то кожная ткань плотная и сложного строения – как у молодых людей. Но вот если взять кожные клетки у пожилого человека и восстановить длину их теломер, то выросшая кожная ткань будет больше похожа на кожу молодого человека[21]. Короче говоря, мы смогли обратить вспять старение в «пожилых» клетках и вырастить молодую кожу.
Похожие результаты были получены с клетками стенок сосудов (из старых клеток вырастили молодую сосудную ткань)[22] и костными клетками (из старых клеток вырастили молодую костную ткань).
Во всех случаях, восстанавливая длину теломер до значений, типичных для молодого возраста, мы выращиваем из старых клеток ткань, которая выглядит и функционирует точно так же, как молодая.
Обращая вспять старение клеток, вы обращаете вспять и старение тканей
В начале XXI века Geron удалось клонировать два ключевых компонента теломеразы и научиться эффективно использовать гены теломеразы. С помощью этих инструментов Geron уже удалось восстановить человеческие теломеры в лаборатории (пусть пока и не в клинике). Ключевой вопрос стал звучать уже не как «Можем ли мы обратить вспять старение в клетках и тканях?», а «Можем ли мы обратить вспять старение в целых живых организмах?» Похоже, все было готово к тому, чтобы испытывать теломеразную терапию уже не в лабораторных условиях, а на людях. Теория была солидной, все методики – доступны, а я уже был готов помогать пациентам.
Теломераза – это фермент, который удлиняет теломеры и восстанавливает «молодость» клетки. Она состоит из двух активных частей: hTERT (теломеразной обратной транскриптазы человека), активного белка, и hTERC (теломеразного РНК-компонента человека) – шаблона, который задает ферменту, какие именно основания ДНК добавлять в теломеру и в какой последовательности. hTERC играет роль чертежа, а hTERT непосредственно выполняет работу. И то, и другое необходимо для удлинения человеческих теломер. Эти две части фермента совершенно необходимы для так называемого острого функционирования (в том числе терапевтического вмешательства), но есть еще и десятки других белков и коферментов, необходимых для модуляции, контроля и долгосрочной поддержки теломер. Более того, за новейшими достижениями уследить практически нереально, потому что в литературе статьи о новых факторах появляются чуть ли не каждую неделю, а скорость новых открытий в ближайшее время вряд ли снизится.
Но даже когда появились данные, доказавшие корректность теломерной теории старения, другие факторы начали препятствовать применению новых знаний для лечения болезней.
Многие люди все еще не понимали теломерную теорию и следствия из нее, но проблема была даже не в этом. Как часто бывает в случаях, когда научный прогресс притормаживает, проблема оказалась не в науке, а в человеческой природе.
Часть вторая Все разваливается
Есть старый анекдот о том, как в маленький городок впервые приехал автомобиль. Какой-то старик посмотрел на машину и спросил: «А где лошадь?» Водитель объяснил, что лошадь ему не нужна, и объяснил, как работает двигатель внутреннего сгорания. «Ну, это все хорошо, – ответил старик, – но где же лошадь?»
Примерно то же произошло, когда ученые из Geron доказали, что теломеры – движущая сила старения клеток. Проблема была даже не в том, что идея обращения старения вспять оказалась непонятной – ее просто не услышали. Предположение, что старение можно остановить или обратить вспять, казалось настолько очевидно иррациональным, что многие просто проигнорировали и открытие, и следствия из него. Очень жаль: следствия из него просто невероятны. Мы можем не просто обратить вспять старение клеток, но и вылечить возрастные заболевания.
В некоторых случаях даже ученые, принимавшие непосредственное участие в исследовании теломер и клеточного старения, с трудом понимали все последствия. Многие сотрудники Geron Corporation так и не смогли поверить в то, что теломеры действительно играют роль не только в клеточном старении, но и в старении человека, не говоря уж о том, что удлинение теломер может стать полезным клиническим методом – хотя у них был доступ ко всем данным, и они работали бок о бок с ключевыми игроками отрасли. Как мы увидим, эта проблема – недоверие к выводам, следующим из полученных данных, – сыграла ключевую роль, не позволив лабораторным опытам быстро превратиться в клиническую терапию.
В следующее десятилетие несколько биотехнологических компаний обанкротились, потому что инвесторы, первоначально принимавшие живейшее участие в работе, просто не верили в реальность полученных результатов. Когда ученые предлагали просто набор клеточных экспериментов, которые могли повлиять на клеточное старение и, может быть, рак, инвесторы щедро их финансировали, но вот когда дело доходило до клинических испытаний, связанных с человеческим старением, инвесторам было очень трудно преодолеть свою полную уверенность в том, что старение невозможно остановить. Словно старик, впервые в жизни увидевший безлошадный экипаж, они так и не смогли справиться с предрассудками.
Где же лошадь?
К сожалению для пациентов, клинический потенциал игнорировали и стратегические руководители Geron. Совет директоров и ученые советники Geron, конечно, по-прежнему поддерживали исследование теломер и клеточного старения, но так и не смогли избавиться от уверенности, что человеческое старение предотвратить невозможно. Несмотря на результаты, полученные в своих же лабораториях, они не смогли принять идею, что старение можно обратить вспять – даже в клетках, не говоря уж о человеческих болезнях. Данные были совершенно очевидными, но их не подкрепляла вера. Из-за этой твердой уверенности и того, что руководители несли вполне понятную финансовую ответственность за успех компании, приоритеты начали меняться.
