У В-лимфоцитов есть специфический шаблон старения. Примерно 2% всех В-лимфоцитов в организме обновляются каждый день, хотя с возрастом этот показатель существенно снижается. Количество лимфоцитов остается относительно постоянным, потому что деление клеток уравновешивается их смертью в лимфоузлах и тканях. Даже когда количество лейкоцитов в периферической крови растет, например, при инфекциях, это скорее результат выхода уже существующих клеток в кровеносную систему, чем создания новых лимфоцитов путем деления. В-клетки первоначально появляются из стволовых клеток костного мозга, но эти клетки незрелые и требуют «редактирования»; самые активные В-клетки (те, которые могут вызвать аутоиммунные заболевания) уничтожаются еще до выхода из костного мозга. Лимфоциты, покидающие костный мозг, циркулируют в крови до тех пор, пока либо не встретят свой специфический антиген и активируются, либо умрут. После попадания в кровеносную систему они продолжают делиться, особенно внутри селезенки. Средняя длина теломер В-лимфоцитов в кровеносной системе зависит от баланса между сравнительно новыми и старыми клетками. Новые клетки появляются в результате недавних делений стволовых клеток и, соответственно, их теломеры короче; более старые В-клетки, играющие роль «памяти», живут дольше и имеют более длинные теломеры.
У T-лимфоцитов, с другой стороны, все работает совсем иначе. В-клетки делятся в начале своего жизненного цикла и перестают делиться после столкновения с антигенами, когда превращаются в В-клетки памяти; T-клетки же поначалу, в вилочковой железе, делятся очень нечасто, а вот после активации начинают делиться часто. Общее количество T-клеток остается более-менее постоянным, но скорость деления клеток выше на периферии. В результате у T-клеток, пробывших в кровеносной системе дольше всего, теломеры будут самыми короткими, а у тех, которые появились совсем недавно – самыми длинными.
Более того, измерение длины теломер в лимфоцитах периферической крови может ввести в заблуждение: как уже отмечалось, они составляют лишь 1/30 часть от общего числа. А при повторных измерениях мы очень редко измеряем те же самые клетки: при первом измерении мы можем, например, «поймать» клетки, которые только вошли в кровеносную систему и, соответственно, точно отражают длину теломер в стволовых клетках, а вот следующее измерение может быть уже искажено, если клетки в периферической крови постоянно делятся – мы можем недооценить истинную длину теломер. Оценка старения иммунной системы – или состояния здоровья – по длине теломер лейкоцитов в периферической крови, скорее всего, полезна, но результаты нужно очень тщательно интерпретировать.
Кроме собственно длины теломер, еще один ключевой вопрос в иммунном старении звучит так: как клетки на самом деле функционируют? Если принять, что изменения в функционировании – это результат изменения паттернов экспрессии генов, которое происходит из-за постепенного укорочения теломер, то эти самые функциональные изменения – ключ ко всему. Эти изменения проявляются в большинстве иммунных клеток, но самые очевидные из них происходят в популяции T-клеток. Эти клетки становятся «небрежными» (т. е. сигнальная трансдукция плохо регулируется) и хуже производят критически важную клеточную продукцию (например, лимфокины). С возрастом «наивных» T-клеток становится все меньше, и популяция T-клеток теряет возможность быстро делиться в ответ на инфекцию и антигены. Как и в случае с многими другими системами организма, стареющая иммунная система на некоторые вещи реагирует слишком хорошо, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, а на другие – хуже, чем нужно (раковые клетки, вирусы и т. п.). Многие клетки постоянно активируются, вызывая хроническое воспаление, а другие, в частности, натуральные киллеры и другие цитотоксичные клетки, становятся намного менее эффективны.
Кроме того, постепенное укорочение теломер в стволовых клетках приводит к более медленному обновлению гемопоэтических клеток, в том числе эритроцитов, лимфоцитов и других типов клеток. В популяции лимфоцитов клетки начинают обновляться все реже, так что все большее их число начинает функционировать хуже. Если так происходит с эритроцитами, то результатом становится постепенная анемия. Как и анемия, возникающая при хронических болезнях, возрастная анемия, пусть она и редка, случается не потому, что заканчиваются стволовые клетки, а потому, что эти клетки просто перестают размножаться с достаточной скоростью. Короче говоря, в старости может развиться возрастная апластическая анемия из-за перебоев в работе стволовых клеток костного мозга.
Клинические результаты отражают все эти изменения. Старея, мы становимся более уязвимыми для инфекций, рака, хронических воспалений и аутоиммунных заболеваний.
Стареющая иммунная система: краткая справка
Возраст: говоря в общем, чем старше взрослый пациент, тем хуже работает его иммунная система.
Статистика: данные найти трудно, потому что одряхление иммунной системы сложно отделить от других возрастных заболеваний. Например, если пожилая женщина спотыкается из-за плохого зрения, не удерживает равновесия из-за слабых мышц, падает и ломает шейку бедра из-за остеопороза, у нее развиваются осложнения из-за плохой периферической циркуляции, а потом заражается инфекционной болезнью и умирает, что считать причиной смерти? Примерно по той же причине убытки, приносимые одряхлением иммунной системы, трудно изолировать, хотя они, безусловно, серьезны.
Диагноз: конкретный диагноз «одряхление иммунной системы» ставится довольно редко. Вместо того, чтобы выдавать направления на необязательные лабораторные анализы, врачи обычно по умолчанию считают, что у пожилых пациентов работа иммунной системы нарушена.
Лечение: одряхление иммунной системы вылечить невозможно. Врачи-терапевты обычно советуют соблюдать диету и часто делать прививки (хотя прививки реже вызывают адекватный иммунный ответ у пожилых людей, чем у молодых).
Остеоартрит
Остеоартрит – это болезнь, вызываемая отказом хондроцитов. Это единственные клетки, живущие в хрящах наших суставов; они прячутся там, как маленькие семечки. Их работа – производить и поддерживать в рабочем состоянии хрящ, плотную, похожую на желатин соединительную ткань, состоящую в основном из белков, которые формируют две скользкие поверхности сустава, трущиеся друг о друга при движении. Хрящ делает движения сустава мягкими и плавными, минимизируя износ и позволяя нам совершать быстрые, эффективные движения.
Как и в нашем примере с важными белками, производимыми стареющей клеткой, белки хряща – в основном коллаген и протеогликаны – являются важнейшими продуктами хондроцитов. Эти белки относительно стабильны, но, тем не менее, все равно перерабатываются хондроцитами, которые разрушают текущую хрящевую матрицу и выделяют новую матрицу ей на смену. Короче говоря, поверхность суставов проходит постепенную, но очень важную переработку, и именно эта постепенная переработка замедляется с возрастом.
