Возрастная макулодистрофия – одна из главных причин слепоты, особенно у пожилых людей. Она печально знаменита тем, что атакует «центр визуального внимания», центральную ямку сетчатки, так что у людей просто не получается разглядеть то, на чем они пытаются сфокусировать зрение, даже если их периферийное зрение сохранилось в более-менее нормальном состоянии. Из-за этого они не могут читать, видеть лиц и вообще делать что-либо, что связано с визуальными деталями. Люди с макулодистрофией могут видеть периферийные предметы, и это помогает им передвигаться и выполнять многие повседневные действия, но заболевание постепенно прогрессирует. У пожилых людей риск высок и постоянно возрастает. Макулодистрофия наблюдается примерно у каждого десятого пожилого человека в первое десятилетие после ухода на пенсию (в возрасте 65-75 лет), а вот в следующее десятилетие – уже у каждого третьего. Макулодистрофия начинается с осаждения желтого пигмента (формирования друз) в желтом пятне. Источник этого пигмента пока не выяснен – возможно, соседние клетки, возможно, клетки иммунной системы, – но можно предположить, что он производится и модулируется клетками, и эти функции при старении клеток нарушаются. Если дело действительно в этом – если отложения вызываются эпигенетическими изменениями стареющих клеток, – то можно с уверенностью сказать, что нынешние методы лечения неэффективны: так и есть, потому что они занимаются лечением симптомов, а не причин. Можно ли предотвратить или вылечить возрастную макулодистрофию с помощью удлинения теломер, пока не ясно, но, скорее всего, работа в этом направлении будет эффективнее нынешних видов терапии.
Катаракта – это заболевание хрусталика, которое чаще развивается с возрастом; является причиной примерно половины всех случаев слепоты в мире. Одной из основных причин катаракты считается просто старение, но также обнаружены ее связи с диабетом, травмами, воздействием ионизирующего излучения (особенно ультрафиолетового), генетикой, болезнями кожи, курением и некоторыми лекарствами. Когда катаракта прогрессирует, хрусталик становится все менее прозрачным, и в конце концов зрение полностью теряется. Само слово – метафора, обозначающая белую (а не прозрачную) воду в водопаде. Катаракта, похоже, связана с увеличением содержания воды в белках хрусталика. Сами белки денатурируются и с возрастом начинают деградировать. Предполагалось, что белки хрусталика в течение жизни не меняются – и, соответственно, не ремонтируются и не обновляются, – но недавние исследования показывают, что это слишком упрощенный взгляд[37]. Механизмы пока неясны, но белки хрусталика постепенно все же обновляются, даже у взрослых, и это, судя по всему, результат изменения паттерна экспрессии генов. Хрусталик – даже взрослого человека – это динамический орган, который обычно сохраняет способность к транспортировке и замене кристаллиновых белков. Когда хрусталик лишается этой способности, возникает катаракта. Можно ли предотвратить или вылечить катаракту с помощью нормализации эпигенетических паттернов и возвращения к нормальному обновлению белков? Пока неизвестно, но на клинические испытания возлагается немало надежд.
Глаукому иногда называют «безмолвным вором зрения», хотя быстро наступающая закрытоугольная форма обычно вызывает боль, так что «безмолвной» ее назвать трудно. После катаракты глаукома – вторая в мире по частоте причина слепоты. Глаукому обычно вызывает повышенное давление в передней камере глаза – пространстве между роговицей и хрусталиком. Оно отталкивает хрусталик назад и повышает давление внутри глазного яблока, а это постепенно приводит к ухудшению кровоснабжения глаза.
Результатом может стать гибель клеток сетчатки, визуальных рецепторов и зрительного нерва, что в конце концов вызывает слепоту. Причина проблемы лежит в ресорбции жидкости – водянистой влаги – из передней камеры. Жидкость продолжает производиться, и если ее ресорбция недостаточна, то поднимается давление, и развивается глаукома. В современной медицинской терапии больше всего внимания уделяется либо уменьшению производства водянистой влаги, либо увеличению ее оттока с помощью различных механизмов. Существует по крайней мере два основных типа глаукомы, открытоугольная и закрытоугольная, но точные клеточные механизмы и их связь с клеточным старением остаются неисследованными. Впрочем, в нескольких случаях гены из теломерного региона оказались связаны с некоторыми формами глаукомы. У более типичных форм глаукомы ее связь со старением определенно говорит о том, что эпигенетические изменения являются одной из причин болезней, и они будут реагировать на теломеразную терапию.
Болезни, прямо связанные с теломерами
Кроме нормальных возрастных заболеваний, существует еще и несколько болезней, которые, как было доказано, непосредственно связаны с обновлением теломер. Многие из них вызваны ненормальным функционированием теломеразы или самих теломер и обычно являются генетическими.
Врожденный дискератоз
Врожденный дискератоз (ВДК) – это генетическая болезнь, вызванная ненормальным обновлением теломер; если конкретно – одной из как минимум трех (а возможно, и большего числа) мутаций, влияющих на РНК-компонент теломеразы. В результате клетки – особенно стволовые – не могут поддерживать нормальную длину теломер во время развития. Как и можно было бы ожидать, у хромосом с укороченными теломерами повышается риск генетических мутаций и, соответственно, рака. Кроме того, у больных ВДК наблюдаются необычная пигментация кожи, преждевременная седина, ненормальные ногти и т. д. Болезнь обычно диагностируется еще до полового созревания; примерно 75% пациентов – мужского пола. Самая большая клиническая проблема – не очевидные симптомы, а то, что у 90% больных ненормально работает костный мозг, и это приводит к смерти примерно 70% из них от кровотечения или (реже) отказа печени. Что вполне предсказуемо, учитывая ненормальное развитие теломер, многие свойства ВДК чем-то напоминают раннее старение. Есть все причины считать, что теломеразная терапия сможет эффективно вылечить ВДК, в частности, потому, что в лабораторных условиях проблему удалось исправить, удлинив теломеры[38].
Прогерии
Прогерии – это ряд болезней со схожими симптомами: прогерия Гетчинсона – Гилфорда, синдром Вернера, акрогерия, метагерия и другие. В случае с «классической», или детской, прогерией Гетчинсона – Гилфорда, редким генетическим расстройством, теломеры короткие уже с рождения – судя по всему, это связано с дефектом ламина А, белка, воздействующего на внутреннюю мембрану ядра и вызывающего ненормальное обновление теломер. Длина теломер при рождении соответствует длине нормальных теломер 70-летнего человека. Учитывая, насколько у таких детей «старые» клетки, неудивительно, что они выглядят, как пожилые, и умирают в среднем в возрасте 12,7 лет, обычно – от атеросклероза (сердечных приступов и инсультов). Причем, хоть они и выглядят стариками, и у них «старые» кровеносные сосуды, кожа, волосы и суставы, у них при этом нет повышенного риска развития болезни Альцгеймера или одряхления иммунной системы. Дефект в ламине А приводит к образованию неправильной формы белка, которая называется прогерии – он встречается и в нормальных старых клетках. Поначалу эта ненормальность привлекла большое внимание, но попытки исправить неправильную форму белка с помощью ингибиторов фарнезилтрансферазы оказались неудачными – с тем же успехом можно запирать конюшню после того, как из нее уже увели лошадь. Более очевидное медицинское вмешательство – удлинение теломер – не рассматривалось, несмотря на то, что было предложено еще 20 лет назад[39], в том числе в учебниках по медицине[40].
