Большинству видов рака удается поддерживать в себе короткие, но едва-едва работающие теломеры; в результате им удается выживать и размножаться, но из-за коротких теломер они очень быстро мутируют. Раковые клетки мутируют постоянно; многие из них умирают, но вот те, которым удается выжить, все сильнее сопротивляются и ингибирующим сигналам, и другим ограничениям, накладываемым на рост нормальных клеток. По сути, после того, как одной клетке удается сбежать из-под ограничений и начать мутировать, ее дочерние клетки становятся все более и более злокачественными, потому что отбор проходит именно по этим характеристикам. Этот процесс продолжается, и раковые клетки учатся обходить иммунную защиту организма: быстрая скорость мутаций гарантирует выживание именно тем клеткам, которые умеют так делать.
Можно задать вполне логичный вопрос: как раку удается выжить, несмотря на все внутренние и внешние защитные механизмы и на то, что он постоянно мутирует, потому что мутации повреждают клетку? Ответ прост: большинство раковых клеток не выживает.
Большинство раковых клеток первых поколений прекращают делиться, реагируя либо на внешние, либо на внутренние ингибирующие сигналы. У тех клеток, которые переживают этот этап, теломеры укороченные, так что почти все они умирают от клеточного старения или прямого повреждения хромосом. Те, которым удается выжить, поддерживая минимальную длину теломер, часто умирают от иммунного ответа организма или – в случае с раковыми опухолями – потому, что не могут поддерживать кровоснабжение. Большинство раковых клеток не выживает, и именно поэтому большинство из нас не умирает от рака еще в детстве.
Проблема рака – в том, что не все раковые клетки гибнут в столкновении с нашими защитными системами. Тех очень немногих, которым удается преодолеть все перечисленные препятствия, обычно оказывается вполне достаточно, чтобы вызвать рак, от которого умирает столько людей.
Так какую же роль теломераза играет при заболевании раком?
Если теломеры достаточно длинны, клетки обладают геномной стабильностью: они могут эффективно предотвращать или чинить генетические повреждения и с большой вероятностью никогда не станут раковыми. Так что если клетка производит достаточно теломеразы, чтобы ее теломеры оставались длинными, то теломераза защищает от рака.
Но если теломеры короткие, то у клеток начинается геномная нестабильность; они не могут предотвратить генетические повреждения и мутации, и вероятность того, что они станут раковыми, высока. Проблема состоит в том, что многие раковые клетки производят ровно столько теломеразы, чтобы поддерживать у себя очень короткие теломеры (или находят какой-то альтернативный способ поддержки коротких теломер). Если проще, для пациентов в плане выживания было бы лучше всего, если бы наши нормальные клетки производили много теломеразы, чтобы защитить нас от рака, или если бы раковые клетки вообще не производили теломеразу и быстро умирали. Худший возможный сценарий – это когда раковые клетки производят ровно столько теломеразы, чтобы не только выжить, но и со временем становиться все хуже – а именно так большинство раковых клеток и работает.
Длина теломер и рак.
Вот почему один из многообещающих способов лечения рака – использование теломеразных ингибиторов, чтобы заставить раковые клетки умереть от старости. При этом, конечно, будет неприятный побочный эффект – теломераза будет ингибироваться и в стволовых клетках, которые важны для нашего выживания в долгосрочной перспективе, но это, возможно, будет не очень высокой ценой за лечение рака. Польза – выживание здесь и сейчас, риск – хроническая недостаточность тканей и высокий риск развития различных возрастных заболеваний.
Учитывая все, что мы знаем о раке, будет ли полезна теломераза здоровым людям? В большинстве случаев теломераза будет невероятно полезной: она предотвратит или вылечит многие возрастные заболевания и значительно снизит риск возникновения рака. Но вот если у пациента уже есть рак, результат не так однозначен. Удлинение теломер у пациента, больного раком, может быть полезным: клетки снова получат возможность ремонтировать свою ДНК и восстанавливаться от раковых изменений. При таком развитии событий теломераза не только предотвратит, но и вылечит многие виды рака. С другой стороны, если теломеразная терапия сможет лишь поддерживать длину коротких теломер, а не удлинять их, то мы просто будем продлевать жизнь раковых клеток. Есть и еще одно соображение: восстановление длины теломер в клетке с наследственным дефектом в механизме ремонта ДНК только лишь даст этой клетке возможность делиться и передавать дефект и дальше; какой бы длины ни были ее теломеры, проблему это не решит.
Что действительно интересно, так это то, что у людей с возрастом вероятность развития рака растет, но точно так же вероятность растет у мышей и крыс, хотя они живут в 30 раз меньше нас. Получается, что раковые мутации – это не просто накопление повреждений, нанесенных космическими лучами, ультрафиолетовым излучением и спонтанными молекулярными изменениями (молекулы могут изомеризоваться при температуре тела), потому что все эти факторы с одинаковой скоростью воздействуют и на мышей, и на людей. В большей степени это следствие кумулятивного спада в ремонте ДНК, который вызывается укорочением теломер. Короче говоря, если мы сможем восстановить теломеры, то сможем уменьшить заболеваемость раком. С помощью ингибиторов теломеразы мы, возможно, сможем лечить некоторые виды рака, но, скорее всего, с помощью активаторов теломеразы мы сможем предотвратить – вообще в принципе – большинство видов рака. Теломераза, если она достаточно активна, скорее всего, сможет предотвратить или вылечить некоторые виды рака на ранней стадии (а не усугубить их), но вот людям с наследственными генетическими проблемами она не поможет.
В целом картина ясна: по большей части теломераза защищает от рака.
Итоги и выводы
В рассмотренных нами возрастных заболеваниях клинические проблемы старения вызываются клеточным старением. В клетках, которые делятся, укорачиваются теломеры, меняется паттерн экспрессии генов, и клетки становятся все менее эффективными, а потерянные клетки медленнее восстанавливаются. Когда старые клетки не работают и плохо восстанавливаются, стареющие ткани теряют свою функциональность, и развивается очевидное возрастное заболевание.
Если мы сможем восстановить длину теломер в этих клетках, то сможем и восстановить паттерн экспрессии генов и сделать их молодыми с функциональной точки зрения. Как мы увидим, есть все причины считать, что теломеразу можно использовать для профилактики и лечения большинства возрастных заболеваний.
Глава шестая
Косвенное старение: невинные наблюдатели
