Что происходит?
Значит ли это, что мы неправильно понимаем болезнь? Нет, это просто значит, что мы понимаем ее не полностью. Например, простая модель – высокий холестерин напрямую вызывает отложения холестерина в артериях, – просто неверна. Очевидно, должны быть и другие пути, вызывающие атеросклероз. Болезнь, возможно, действительно коррелирует с классическими факторами риска, но на самом деле происходит что-то куда более сложное. Если это действительно так (а данные это подтверждают), то как же на самом деле работает атеросклероз, и почему мы по-прежнему считаем курение, гипертонию, повышенный холестерин и диабет реальными факторами риска?
Чтобы понять взаимосвязь между факторами риска и болезнью – например, между холестерином в крови и атеросклерозом, – нужно понять, как стареют клетки стенок артерий. Вернемся к метафоре, которую я уже применял во второй и пятой главах, – об озере, под поверхностью которого прячутся камни и отмели. Когда мы молоды, факторы риска находятся где-то далеко внизу под килем. В случае с курением, например, повреждения накапливаются десятками лет, но вместе с тем верно и то, что молодые клетки лучше справляются с ущербом, наносимым курением. Когда мы стареем, наши теломеры укорачиваются, клетки становятся менее функциональными и менее способными к саморемонту – и вот тогда уровень воды в озере падает, и мы начинаем натыкаться на камни, над которыми когда-то спокойно проплывали. В 20 лет наши клетки могут отремонтировать большую часть повреждений, вызванных факторами риска, но по достижении среднего возраста мы уже не успеваем ремонтировать все повреждения, вызванные курением, гипертонией, повышенным холестерином или диабетом. Проще говоря, когда наши клетки стареют, повреждения в них начинают накапливаться. Поскольку клетки уже не работают нормально и не заменяются достаточно быстро, стенки артерий становятся жестче и легче разрываются, холестерин начинает накапливаться в бляшках – и артерия перестает работать.
Даже если взять все многочисленные известные нам факторы риска – диета, употребление алкоголя, ожирение, недостаток физических нагрузок, повышенный уровень гомоцистеина, уровень различных фракций холестерина, аполипопротеин Е4, уровень эстрогена, уровень токоферола, протромбические мутации, повышенное количество моноцитов, С-реактивный белок, миелопероксидазу, стресс, инфекции полости рта, другие бактериальные или вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус, вирусы Коксаки), воспалительные биомаркеры в целом, – то мы обнаружим, что одних только факторов риска недостаточно, чтобы объяснить старение артерий. Все эти факторы риска, безусловно, важны, но в молодости они часто «скрыты» благодаря длинным теломерам в клетках.
Когда мы молоды, клетки наших артерий успевают ремонтировать повреждения, нанесенные известными факторами риска. Однако когда клетки стареют из-за укорочения теломер, они уже не успевают достаточно быстро все ремонтировать и заменять умершие клетки. Подобно камням в озере, где падает уровень воды, повреждения клеток выходят ближе к «поверхности», и вероятность «сесть на мель» – получить инфаркт или инсульт – увеличивается.
Аналогия со скрытыми камнями особенно хороша в отношении детей с прогерией, у которых теломеры короткие с рождения. Клетки, выстилающие их артерии, уже стары и не могут справиться даже с минимальными факторами риска. Эти дети не курят, у них нет гипертонии, диабета или повышенного холестерина, но у них есть старые клетки – клетки, которые не могут поддерживать внеклеточный эластин и коллаген и восстанавливать умершие клетки. Так что в их кровеносных сосудах накапливается холестерин, даже когда его уровень в крови нормален, а потом быстро развивается атеросклероз.
Эти дети умирают от сердечных приступов и инсультов, часто еще до десятилетнего возраста, причем у них нет никаких характерных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коротких теломер оказывается вполне достаточно.
Противоположное явление, вполне возможно, происходит у людей, которые подвержены одному или нескольким факторам риска, но атеросклероз у них не развивается. У них либо длиннее теломеры, либо им повезло, и у них есть гены, которые смягчают нормальные факторы риска. Возвращаясь к нашей метафоре, можно сказать, что у таких людей подводные камни намного меньше, так что уровень воды должен упасть намного ниже, чтобы эти камни стали для них опасными.
Дети с прогерией с одной стороны и люди, с виду неуязвимые для факторов риска, – с другой приводят нас к следующему выводу: «Большая четверка» факторов риска (и все остальные известные нам факторы) – это реальные компоненты атеросклероза, но они не помогают нам получить хоть сколько-нибудь полное понимание болезни. Чтобы предотвратить атеросклероз, нужно знать не просто о нескольких факторах риска, но и о старении клеток в стенках артерий.
В артериальных стенках клетки располагаются в несколько слоев, хотя в небольших периферических артериях слои становятся все проще и короче, а стенки капилляров и вовсе состоят из одного слоя клеток. Внутренний слой клеток – эндотелий – повреждается со временем больше всего из-за прямого воздействия токсинов и других материалов, а также напряжения на разрыв. Берега реки подвергаются наибольшей эрозии там, где течение сильнее всего; точно так же и напряжение на разрыв в стенках артерии выше всего там, где артерии поворачивают или разделяются. В результате именно там клетки чаще всего гибнут и восстанавливаются. Результат предсказуем: эндотелиальные клетки теряют длину теломер и с возрастом начинают функционировать все хуже и хуже. Быстрое старение клеток из-за токсинов и разрывной нагрузки наиболее выражены у людей с гипертонией или диабетом, а также у курильщиков. Во всех случаях наблюдается строгая корреляция между укорочением теломер и наступлением артериальной болезни: всякий раз, когда мы видим атеросклероз, мы видим и укороченные теломеры в эндотелиальных клетках.
Когда эндотелиальные клетки начинают отказывать, они уже не могут поддерживать внешние слои, в частности, эластичные и другие волокна. Кроме того, они слегка «отходят» от внешних слоев, открывая к ним доступ токсинам, вирусам и бактериям. Затем начинаются первые заметные изменения: моноциты и тромбоциты из крови прикрепляются к эндотелию – даже еще до изменений во внешних слоях. Чем хуже функционирует эндотелий, тем сильнее прогрессирует воспаление в субэндотелиальных слоях: в стенки артерий начинают попадать макрофаги и другие клетки иммунной системы. Затем происходит рубцевание, и на рубцовой ткани начинает накапливаться холестерин. Из-за этого стенка артерии разбухает и постепенно блокирует артерию полностью; кроме того, возникает риск, что рубец просто разорвется, и тромб унесет вниз по течению артерии.
Структура стенки артерии: эндотелиальные клетки составляют самый внутренний слой, окружающий просвет артерии – открытый канал, по которому течет кровь. Самый внешний слой называется адвентициальным.
