В своем письме в «Nature Genetics» она описала случай двух братьев из Шри-Ланки с врожденной мышечной дистрофией, который она изучала еще в Сиднее в 1998 году. У родителей мальчиков не было этой болезни, но такое заболевание предполагает наследственный характер. У братьев не вырабатывался альфа-актинин-3, который кодирует ген АКТН-3 (Прим. перев.: англ. аббрев. ACTN3: alpha-actinin skeletal muscle isoform 3; соответственно АКТН-3: альфа-актинин, изоформа скелетной мышечной ткани 3). Так, Норс вместе с группой ученых обнаружили новую генную мутацию – мутацию гена АКТН-3, которая вызывает мышечную дистрофию. «Тогда у меня родилась идея написать об этом случае в Nature Genetics, – говорит она. – Но если вы хороший генетик, то вы должны исследовать всю семью».
Норс попросила родителей мальчиков и их двух других здоровых детей пройти обследование. Она предположила, что у больных братьев двойной мутированный Х-ген, который блокирует выработку альфа-актинина-3. Тогда у родителей мальчиков должен быть только один Х-ген и один R-ген, который функционирует нормально. К ее удивлению, и родители, и два здоровых ребенка имели те же два мутированных варианта X-гена АКТН-3. Получается, что в этой семье ни у кого не вырабатывался альфа-актинин-3, но только у двух мальчиков была мышечная дистрофия. Норс так и не нашла ген мышечной дистрофии. «Мы получили эти данные в пятницу, – говорит она. – И это очень, очень удручало».
На выходных она пошла в кино, а потом долго гуляла, чтобы обдумать все, что им удалось узнать на прошлой неделе. Она никогда ни в лаборатории, ни в научной литературе, не встречала случаев, когда у здорового человека были мышцы, полностью лишенные структурного белка. Структурные белки являются основополагающими. Они формируют наши ногти, волосы, кожу, сухожилия и мышцы. Люди, как правило, начинают тяжело болеть или умирают, если гены, кодирующие эти белки, не функционируют. «Таким образом, я начала читать прогрессивную научную литературу, – рассказывает Норс. – И я думала, ну, может, альфа-актинин-3 является излишним. Может быть, он нам вовсе и не нужен».
Норс связалась с Симоном Истэлом, австралийским исследователем, специализирующимся на молекулярной эволюции. Вместе они изъяли из хранилища для изучения 200 образцов мышечных тканей, подверженных различным заболеваниям. Но тенденция сохранялась. Примерно у одного из пяти больных не было двух копий X в вариациях гена АКТН-3, и таким образом, не вырабатывался альфа-актинин-3. Но примерно в одном из пяти образцов нормальной, здоровой мышечной ткани наблюдались две копии Х, так что ген АКТН-3 не мог являться причиной болезни. Может быть, тогда альфа-актинин-3 имел другую функцию в мышечной ткани? «Мы начали проводить обследование различных групп людей, – рассказывает Норс. – И тогда мы обнаружили, что этот ген изменяется в зависимости от этнической принадлежности человека».
Так, Норс определила, что одна четверть населения Восточной Азии имеет две копии X в вариации гена АКТН-3, эта особенность сохраняется и у 18 % белых австралийцев. Но когда она проводила обследование зулусов из Южной Африки, она обнаружила, что две копии Х только менее чем у 1 %. Почти у всех была, по крайней мере, одна копия R, который кодирует альфа-актинин-3 в быстро сокращающихся мышцах. И подобная особенность характеризовала все африканское население. Что касается этого конкретного варианта гена, африканцы или люди с африканскими корнями, оказывается, очень одинаковые.
Норс была убеждена, что альфа-актинин-3 не имеет влияния на белок, ведь его отсутствие не является причиной болезни. Как и миостатин, белок суперребенка, альфа-актинин-3 высоко консервативен с точки зрения эволюции. Он содержится в быстро сокращающихся мышечных волокнах кур, мышей, бабуинов и других животных, в том числе и в мышцах наших ближайших родственников – шимпанзе. Отсутствие альфа-актинина-3 – новая особенность человеческого организма.
Норс вместе с коллегами подсчитала, что копии X-гена АКТН-3 распространяются среди людей на протяжении последних 30 000 лет и только за пределами Африки. По некоторым причинам этот ген, оказывается, благоприятствует естественному отбору только в неафриканской среде. Быстро сокращающиеся волокна нужны для чего-то еще, решила Норс.
Так, Норс вместе с группой ученых собрали ДНК людей с большим количеством быстро сокращающихся волокон: профессиональных спринтеров. Вместе с Австралийским институтом спорта они разработали тестирование для спортсменов международного уровня, способное выявить АКТН-3. В то время как у 18 % австралийцев были две Х-копии гена АКТН-3, но ни у кого из спринтеров Австралии этой особенности не было, у всех вырабатывался альфа-актинин-3. «Я ждала на протяжении многих лет, чтобы опубликовать это исследование, – говорит Норс. – Мы много раз проводили обследование спринтеров, и каждый раз результаты были одними и теми же». Мало того, что у спринтеров не было в двух Х-копий АКТН-3. Но чем лучше был уровень спортсмена, тем меньше была вероятность, что XX вообще может у них быть. Так, только у пяти из 107 австралийских спринтеров был XX, и ни у одного из 32 спринтеров-олимпийцев.
После публикации работы Норс спортивные ученые всего мира спешили проверить своих местных спринтеров, и ассоциация проявилась везде. У всех без исключения спринтеров из Ямайки и Нигерии вырабатывался альфа-актинин-3, вот почему так много бегунов из Кении. И это неудивительно, учитывая, что почти все бегуны из контрольной африканской популяции успешно прошли обследование. Ученые в Финляндии и Греции тоже начали активное изучение ДНК их олимпийских спринтеров, и снова ни одного XX. В Японии у нескольких спринтеров наблюдались XX-вариации гена, но ни один из них не мог бежать быстрее чем за 10,4 секунды 100 метров.
Так, Норс предположила, что АКТН-3 – ген скорости. Но почему это так, все равно оставалось непонятно. Альфа-актинин-3 имеет воздействие на структуру быстро сокращающихся волокон, что влияет на конфигурацию мышечной системы. Проводился ряд исследований с группой японских и американских женщин, а некоторые ученые обследовали и мышей с дефицитом альфа-актинина-3. В результате у них было меньше быстро сокращающихся мышц и как следствие меньше мышечной массы. Когда Норс обследовала мышей с дефицитом альфа-актинина-3, она заметила, что снизилась каталитическая активность гликогенфосфорилаза, фермента, который расщепляет сахар для облегчения таких действий, как бег на длинную дистанцию. Быстро сокращающиеся мышечные волокна у этих мышей также приобрели некоторые свойства медленно сокращающихся, например выносливость.
Учитывая примерное время, когда X-вариация появилась в гене АКТН-3 и начала активное воздействие на мышечные волокна, похоже 15 000–30 000 лет назад, Норс предположила, что распространение этой вариации гена активно началось во время последнего ледникового периода. Альфа-актинин-3 может сделать быстро сокращающиеся мышечные волокна более метаболически эффективными, как тип медленно сокращающихся волокон: это было необходимо для выживания в холодных северных широтах за пределами Африки. В свою очередь антропологи предположили, что X-версия могла распространиться, когда люди за пределами Африки перешли от образа жизни охотников-собирателей к сельскому хозяйству, и необходимость в спринте на войне или охоте отпала. Однако возникла потребность в повышенном метаболизме, и соответственно, в возможности работать с постоянной скоростью в течение долгих часов.
