Myc был опосредованно высоко оценен в 2012 г., когда Нобелевскую премию вручили за исследование стволовых клеток и регенерации тканей. Myc – один из четырех факторов, способствующих превращению взрослых клеток обратно в мультипотентные, активно делящиеся стволовые клетки. Однако именно в этом заключается их опасное сходство с опухолевыми клетками, которые характеризуются нерегулируемым ростом, на чем мы остановимся позднее. Myc может сделать клетки «жирными» – это новое свойство, которое корректирует рост клетки и увеличение ее объема. Приводит ли это к увеличению массы тела? Пока точно не известно.
Существуют ли препараты против Myc? Несколько десятилетий назад, будучи консультантом, я не поддерживала поиск препаратов против этого белка. Мой голландский коллега, помахивая билетами на самолет, пригласил меня в Филадельфию, чтобы встретиться с коллегами из компании Centocor (в настоящее время Johnson & Johnson). Это был Джо Хильгерс, имевший прозвище Летучий Голландец, которому он полностью соответствовал. Я должна была оценить целесообразность рассмотрения онкогенных белков в качестве мишени лекарственного препарата. Я посоветовала этого не делать, так как блокирование этих белков, играющих немало важных ролей в функционировании нормальных клеток, показалось мне слишком рискованным. Я оказалась права насчет Myc: он играет слишком важную роль в росте клеток, в том числе стволовых (как нам в настоящее время известно), чтобы стать мишенью для ингибиторов. Обсуждение этого вопроса началось недавно, при этом L-Myc считается «краткосрочной» мишенью для препаратов, показанных для лечения рака легких. Возможно проведение краткосрочной, временной терапии, небольшое терапевтическое окно, не сопровождающееся слишком большим количеством побочных явлений. Это новая концепция, и сейчас над ней работают многие. Однако мои рекомендации по киназе Raf оказались совершенно ошибочными. Я не могла себе представить, что одну из 1000 известных киназ можно ингибировать столь специфически, поэтому и не предлагала ее в качестве мишени при разработке лекарств. Никому в голову не пришла идея запатентовать Myc или киназу Raf в качестве раковых мишеней, и никто не стал искать ингибиторы к ним. Сегодня, более чем через 30 лет, есть потенциальные ингибиторы киназы Raf, особенно против онкогенной формы, преактивированной для развития рака (онкогенная B-Raf в комбинации с нормальной C-Raf имеет большое значение для развития рака, поскольку они осуществляют гетеродимеризацию и ингибиторы ведут себя непредсказуемо). Новые препараты считаются в настоящее время самыми эффективными противораковыми препаратами и уже применяются в клинических условиях. Некоторые другие ингибиторы киназы весьма эффективны при комбинированной терапии. Ингибиторов Myc пока еще не существует.
В любом случае срок действия патентов уже закончился бы, и чтобы внести ясность, добавлю: я нисколько не обогатилась, как полагают некоторые, да и не должна была, так как мои исследования финансировались государством. Мой вклад в изучение этого вопроса совершенно забыт или почти забыт, но я счастлива, что занималась исследованиями рака (практически) всю жизнь и внесла небольшой вклад в борьбу с онкологией.
Супрессоры опухоли и автомобильные аварии
Какие события вызывают рак? Давайте представим себе, что опухоль – это автомобильная авария. Она может быть вызвана двумя причинами: слишком высокой скоростью и отказом тормозов. В обоих случаях машина движется слишком быстро – это означает слишком быстрый рост клетки, аварию, рак. Выход из строя тормозной системы соответствует потере «супрессора опухоли». Нормальная клетка имеет два набора хромосом и, следовательно, два тормоза. Если они оба выходят из строя, рак развивается быстро. А что происходит, если из строя выходит один тормоз? Нет, не медленное развитие опухоли, а ее развитие в более отдаленной перспективе.
Ответ на этот вопрос дал Альфред Кнадсон из Онкологического центра Фокс Чейз, недалеко от Филадельфии, который изучал рак глаза, ретинобластому. Он выявлял эту опухоль либо у маленьких детей, либо у пожилых людей и задумался, почему наблюдаются такие крайности. Если ген, который он назвал геном ретинобластомы, Rb, дефектен вдвойне – в двух хромосомах, опухоль развивается у детей. У людей только с одним, а не двумя дефектными генами опухоль развивается гораздо позднее и приобретает дополнительные дефекты в течение жизни. Таким образом, развитие опухоли носит либо доминантный, либо рецессивный характер и может развиваться либо быстро, либо через много лет. За эту «теорию двух попаданий» он получил премию Ласкера, лауреатам которой полагается статуэтка в виде копии статуи греческой богини победы Ники с двумя крыльями, но без головы, которая экспонируется в Лувре на лестнице, поскольку из-за своих размеров не помещается в выставочном зале. Копия этой скульптуры занимает много места в основном здании Цюрихского университета. Имелось ли в виду, что статуя будет стимулировать студентов на получение одной из величайших научных премий? Что они в шаге от Нобелевской премии? Это могло быть серьезным стимулом… если бы студенты об этом знали, в чем я сомневаюсь. Возможно, им знакома яркая синяя Ника Самофракийская Ива Кляйна, а может быть, и о ней не знают.
Таким образом, наследуется только предрасположенность к раку, но наличие одной дефектной хромосомы не мешает существованию здорового фенотипа и может остаться незамеченным. Совершенно очевидно, что половины дозы белка Rb достаточно для супрессии опухоли на несколько десятилетий. И только дополнительные ошибки могут усилить прогрессирование рака. Отметим следующее: фактор двух (отличие в два раза), как показано в данном случае, в биологии может оказаться чрезвычайно важным, однако он зачастую игнорируется как слишком незначительный и не имеющий отношения к проблеме! Это совершенно неправильно – фактор двух действительно значим!
Существует еще один белок – супрессор рака – р53. Его структура напоминает руку с пальцами, которая дотрагивается до ДНК и нащупывает в ней дефекты, нарушения цепи или ошибочные мутации. Затем р53 активирует сигнальную программу и останавливает клеточный рост, чтобы выиграть время для репарации.
Возможен и вариант, когда р53 индуцирует гибель клетки, если ситуация безвыходная. Если обе меры оказываются неэффективными, клетка становится раковой.
Гены супрессора опухоли наиболее предпочтительны при проведении генной терапии раковым пациентам. Несмотря на мультифакторное развитие раковых клеток, фенотип может сохраняться на фоне монотерапии с использованием интактного р53, поставляемого искусственным вирусом. Это удивительно и должно означать, что р53 – ключевой игрок в развитии рака. Чтобы «нормализовать» клетку, этому белку необходимо скорректировать несколько десятков дефектов. Поэтому в генной терапии р53 предпочтительный ген, используемый для замены. Врач из Кантона (ныне Гуанчжоу) в Китае уже предлагает эту терапию в интернете. Но я бы посоветовала подождать, пока этот подход не предложат исследователи и врачи и его не одобрят регуляторные органы. Несколько групп ученых, включая одного из основных открывателей p53 сэра Дэвида Лейна из Великобритании, активно занимаются исследованиями в Сингапуре.
Следует отметить, что высокая онкогенность многих вирусных онкогенов обусловлена их способностью связывать и удалять белки, оказывающие супрессивный эффект на опухоль. Таким образом, они обладают двойной функцией – являются онкогенами, но при этом и противораковыми супрессорными генами. Это может быть истолковано как стратегия выживания вирусов, поскольку вирусный онкоген, удаляющий ингибитор роста, обеспечивает больше шансов на выживание клетки-хозяина и большого количества вирусного потомства через механизм мутуализма. Вирусы способны и на большее: ради своей выгоды они могут предотвратить апоптоз – запрограммированную гибель клеток. Для вируса живая клетка полезнее, чем мертвая. Поэтому ингибиторы апоптоза можно обнаружить во многих вирусах, аденовирусах, герпесвирусах, вирусе оспы и в довольно редком вирусе африканской чумы свиней, в котором был выявлен антиапоптозный эффект. Антиапоптозный эффект вируса может привести к раку, при котором клетки никогда не умирают.
