Таким образом, единственно возможным является метагеномный подход, и понятие «метагеномика» происходит от понятий «метаанализ» (процедура, используемая в статистике, чтобы сделать несхожие результаты сопоставимыми) и «геномика» (полная генетическая информация). Только представьте себе: нам не известны 99% всех существующих микроорганизмов, и никак иначе их исследовать невозможно.
Реализация проекта «Микробиом человека» дала немало удивительных результатов. Во-первых, большинство микробов не являются болезнетворными. Астрономическое количество бактерий, вирусов и грибов присутствует не только в кишечнике, но и на поверхности тела. Многие из них принципиально важны для человека с точки зрения его элементарных потребностей, в частности для получения витаминов или переваривания пищи, которую мы не можем переварить сами. Они синтезируют витамины, обеспечивают детоксикацию канцерогенов и метаболизируют лекарственные средства (желательно знать об этом больше!). Бактерии и вирусы влияют на нашу иммунную систему и защищают нас от инородных микробов, которые, вероятнее всего, для нас патогенны. Таким образом, полезные микробы могут контролировать болезнетворные, то есть известное защищает нас от неизвестного! Наш кишечник не является полем битвы микроорганизмов, это не война, а скорее гомеостаз, хорошо сбалансированное и стабильное сообщество. И это наша защита от внешних микроорганизмов!
Второй повод для удивления – количество таких микроорганизмов: в кале определяется 1000–2000 различных типов бактерий, а их стандартная общая масса составляет 1,5–2 кг. В нашем организме в общей сложности 1013 клеток и 1014 микробов. Только 10% клеток являются действительно нашими собственными. К этому нужно добавить неизвестное число архей. Можно только представить себе, сколько вирусов и фагов обитает в нашем кишечнике: на сегодняшний день распознано 500 вирусов и фагов, однако большинство из них до сих пор неизвестны. Сложнее всего анализировать виромы или «виросферы», состоящие из всех вирусных последовательностей образца, поскольку поиск неизвестных последовательностей – особая проблема. Просто определяются только известные последовательности. Многие вирусы нельзя вырастить в лабораторных условиях, поэтому их невозможно изучать. Возможно, их 1000, 5000 и даже больше. Для их выявления необходимо разработать поисковые системы. Недавно полученные результаты указывают на то, что большинство фагов остается внутри своих бактерий и высвобождается, только когда человек заболевает. Весьма вероятно, что в будущем это станет инструментом диагностики: для этого определяется соотношение находящихся в кале вирусов в свободном и внутриклеточном состояниях, и если этот показатель высок, значит, налицо заболевание. Это соотношение можно определить и по слюне, на другом конце ЖКТ!
Кроме того, не следует забывать о грибах, которые не исследовали столь тщательно. В медицине известно примерно 1000 видов грибов. И только около 100 из них удается диагностировать в лаборатории, занимающейся диагностикой грибов, которая находится рядом с моим офисом в Цюрихе. Всего существует, вероятно, 1–2 млн различных типов грибов.
Микробы предоставляют больше генов, отвечающих за выживание человека, чем собственно гены человека. По оценкам, бактериальных кодирующих белок генов в 360 раз больше, чем генов человека. В организме человека более 8 млн уникальных микробиальных генов ассоциируется с микробиомом. Они вносят свой вклад в наше состояние здоровья или нездоровья – настолько, насколько мы в состоянии это оценить в настоящее время. Если сравнивать это с общим количеством собственно генов человека (20 000), можно высказать предположение, что генетический вклад микробов, составляющий несколько миллионов генов, в несколько сот раз превышает генетический вклад генома человека. Микробиом – наш «второй геном». А вирусы и грибы могут быть нашими третьим и четвертым геномами! Вот почему человек представляет собой суперорганизм.
Исследование близнецов и сравнение их микробиомов показали, что сходство микробиомов наблюдается только у однояйцевых (монозиготных) близнецов. Сходство их микробиомов с микробиомами матерей или других родственников гораздо менее выражено. Микробиомы настолько разнообразны, что их можно использовать в криминалистике для идентификации человека по его индивидуальному микробиому. Однако, если в один прекрасный день окажется, что фотографии на удостоверении личности недостаточно, чтобы пройти таможню, процесс секвенирования микробиома пока еще остается несколько трудоемким. Возможно, юридических проблем с микробиомным анализом станет меньше, чем в настоящее время с геномным анализом, и возможно, в скором времени он станет вполне реальным – как знать?
Если слюна отражает индивидуальную генетическую сложность в достаточной мере, чтобы использовать этот метод в диагностике или в криминалистике, возникает вопрос: могут ли поцелуй или тесные контакты между членами семьи стать своего рода способом установления равновесия или адаптации микробиомов – как неромантично! Влияют ли микробы на то, что между людьми возникает чувство притяжения или отторжения? На любовь?
И наконец, если мы представляем собой экосистемы и если все инородные гены влияют на наши гены, можно ненадолго стать философом и задаться вопросами: «Что такое человек?», «Кто я есть?». Способен ли микробиом повлиять на «свободу» принятия нами решений? Что происходит с микробиомом в организме больного человека? Любая терапия антибиотиками существенно меняет микробиом и способствует развитию воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в частности болезни Крона (см. ниже).
Если мы рассматриваем основные этапы формирования жизни на Земле, приходится признать, что мы совсем недавно появились в мире микроорганизмов, который существовал и до нас. Они появились более чем за 3 млрд лет до нас. Естественно, выжили только те наши предки, которые смогли с ними справиться. В итоге это автоматически привело к мирному сосуществованию. Специалист по виромам Форест Роуэр из Сан-Диего называл нас «живыми инкубаторами» для вирусов. Такое определение нам бы не очень подошло, если считать нас существами, созданными по образу и подобию Бога. Нам бы больше подошло определение «станции обслуживания» для микроорганизмов! В принципе, в нас нет необходимости. Мир микробов может прекрасно обходиться и без нас. Микробы все равно нас переживут, точно так же как они существовали до нас. Они обладают большей гибкостью и демонстрируют более выраженную адаптивность по сравнению с нами и поэтому переживут все катастрофы, так было и раньше. А вот обратное невозможно: мы не можем существовать без микроорганизмов. Нам нужны микроорганизмы для переваривания пищи и защиты от других патогенных микробов. Мы не главенствуем над микробами, а зависим от них.
Кесарево сечение, молоко и ген «суши»
Микробиомы идентичных близнецов, так же как и матери и ребенка, имеют гораздо больше сходства, нежели микробиомы других людей. И все же, несмотря на такое разнообразие, существует «общая» популяция микробиома кишечника, которая составляет около 50% от общего количества (3,3 млрд) бактериальных генов, населяющих наш организм. Флора пищеварительного тракта новорожденного передается ему от матери во время родов через матку и влагалище. Первоначальный микробиом сохраняется несколько лет и, хотя в детском, подростковом и более позднем возрасте он претерпевает изменения, в определенной степени может оказывать влияние всю жизнь. Первый микробиом называется «пионерский вид». В отличие от этого дети, появившиеся на свет в результате кесарева сечения, сначала контактируют с микробиомом на коже матери (или же няни, или врача), который отличается от микробиома родовых путей. Микробы из окружающей среды с предполагаемыми больничными микробами приобретают все большее значение. Недоношенные дети часто появляются на свет при помощи кесарева сечения и поэтому подвергаются особой опасности. Согласно недавно проведенным исследованиям, у детей, появившихся на свет в результате кесарева сечения, выше риск развития аллергии или астмы в более поздние годы. Флора здоровых матерей защищает новорожденных от рисков внешней среды. В некоторых больницах и некоторые матери предпочитают кесарево сечение, поскольку такие операции могут быть плановыми. Наиболее показательный пример – это практика, принятая в Юго-Восточной Азии, где в ряде стран в 90% родов применяется кесарево сечение. Таким образом, заболеваемость аллергией в таких странах, как Китай, может существенно вырасти. Целесообразность использования бактериальных суспензий во время родов в качестве профилактики больше не вызывает сомнения, и орошение вагинальными бактериями матери или стандартными бактериями при первой встречей с миром уже не теоретическое положение, а реальность!
