И в заключение отмечу следующее: если показатель заболеваемости LINE-заболеваниями не является верхушкой айсберга, значит, они крайне редко провоцируют болезни. У меня сложилось такое впечатление, но возможно, в будущем появится больше данных, опровергающих мое представление.
Механизм «копировать и вставить» приводит лишь к точечному повреждению генома. Чтобы этого не произошло, в соматических клетках процесс «прыжка» контролируется жестче, чем в эмбрионах. Там «прыжки» могут иметь серьезные последствия. Могут ли они, помимо заболеваний, обусловить рождение нового Моцарта, Ньютона или Эйнштейна – то есть рак или гениальность? В настоящее время рассматривается возможность развития аутизма и таких состояний, как синдром Аспергера («мудрецы» с исключительными качествами), в результате действия этого механизма и вопрос, могут ли «прыгающие» гены привести к рождению Ньютонов и Эйнштейнов.
Возможно, ретротранспозоны вносят свой вклад в способность человека разговаривать, формировать модель социального поведения, а также влияют на его сознание. Похоже, что даже растения научились таким образом привлекать насекомых для репликации и обмена генами. «Лотос» (Lotus) – таково привлекательное название ретротранспозона у цветущих растений. У культивируемых растений имеется огромное количество транспозируемых элементов (ТЭ). В геноме кукурузы на их долю приходится 90%, а в геноме пшеницы – более 80%. Для сравнения: доля ТЭ в геноме человека составляет примерно 42%, а по некоторым оценкам – 66%. Выявить ТЭ при проведении анализа генома не так-то просто, поскольку они не всегда находятся на одних и тех же местах, а их местонахождение не совпадает с местонахождением ТЭ в референсном геноме. Такие сравнения обычно основаны на сопоставлении «сохраняющихся» свойств, поэтому при проведении анализа секвенирования «прыгающие» гены и интегрированные вирусы легко не заметить и даже счесть чем-то незначащим. Их релевантность недооценивается, несмотря на их вклад в осуществление эффективных инноваций в геномах многих видов живых существ.
Ретротранспозоны обусловливают дуплицирование генов. Такое явление часто происходит в геноме человека и коррелируется со свойствами, которые делают нас особенными. Специалист по эволюции Сванте Пааб, работающий в Лейпциге, проанализировал дупликацию генов в геномах человека и обнаружил эндогенные ретровирусы, а также LINE-элементы в геноме неандертальца. Неандертальцы жили примерно 200 000–40 000 лет назад.
Дупликация генов характеризуется наличием «опорной ноги» и «свободной ноги» – как у греческих статуй, – таким образом, одна «нога» может без всякого риска пробовать внедрять инновации, поскольку вторая «нога» копирует информацию. Поэтому дупликация генов может оказаться особенно важной для расширения генома и новых адаптаций. Дуплицированные гены способны к вырождению и остаются в качестве псевдогенов, не выполняющих никаких действительных функций. Около 100 млн лет назад геном дрожжей удвоился. Рекорд принадлежит пшенице, геном которой увеличился в шесть раз, и сейчас он огромный, больше нашего. Геном тюльпана в 10 раз крупнее нашего генома, с тремя связанными между собой хромосомами, что, возможно, является следствием разведения этих растений.
В геномах человека самый высокий показатель амплификации генов отмечается в опухолевых клетках, где большое количество онкогенов увеличивается не менее чем в 20 раз. В частности, ген Myc амплифицируется в опухолевых тканях мозга в 10 000 раз, и, видимо, именно этим обусловлена высокая агрессивность именно этого вида опухоли.
Кто создал ДНК-вирусы?
Я бы хотела представить в лучшем свете присутствующие в нашем геноме мелкие вирусные остатки; впрочем, их очень много, и они могут кое-что делать. Относятся ли они к широко обсуждаемой «мусорной» ДНК – отбросам, забытым остаткам? На этот вопрос пока нет однозначного ответа. Возможно, у некоторых читателей возникнет желание перейти к следующей главе.
Следующая малочисленная группа транспозируемых элементов состоит из еще более коротких SINE, коротких диспергированных повторяющихся элементов, которые гораздо меньше и ни на что не способны. Они «бродят» по нашему геному, влияя на другие гены. Это их характерное поведение. Они захватывают обратную транскриптазу (ОТ) более крупных LINE, поскольку у них нет собственной. Таким образом, они существуют за счет чужих обратных транскриптаз. SINE образуются на основе РНКаз, которые подверглись обратному транскрибированию в ДНК и интегрировались как SINE-ДНК. У SINE также отсутствуют вирусные ДКП-промоторы, и, следовательно, они не оказывают пагубного долгосрочного воздействия. У них нет эндонуклеаз, но они используют простые ДНК-разрывы, чтобы проникнуть в ДНК геномов. В нашем геноме на долю SINE приходится примерно 13%, хотя каждый SINE имеет всего лишь 100–300 нуклеотидов. Их очень много, в общей сложности 1,5 млн копий. Исторически сложилось, что SINE стали считать «мусором», но они могут обусловить формирование новых функций.
Самыми мелкими ТЭ являются последовательности Alu, которые имеют 300 пар оснований с повторяющимися ДНК-последовательностями. Я бы предпочла не затрагивать в этой главе Alu-последовательности, поскольку это существенно осложнит для читателя понимание причинно-следственных связей. Alu отмечаются только в геномах приматов, в нашем геноме их примерно 1 млн, и эти 10% состава нашего генома нельзя не принимать в расчет. Они не кодируют белки и, скорее, содержат более короткий внутренний промотор, а не ДКП, который влияет на соседние гены. Alu получили такое название от фермента Alu, полученного из бактерии Arthrobacter luteus(аббревиатура не имеет никакого отношения к алюминию, хотя это действительно помогает запомнить название). Фрагменты ДНК являются носителями последовательности, распознаваемой ферментом Alu, который ее расщепляет, позволяя, таким образом, идентифицировать элементы. Элементы Alu могут «прыгать», только если они заимствуют обратную транскриптазу, как это делают SINE-элементы. РНКазы этих элементов стимулируют регуляторную функцию РНК в геноме человека. Регуляция в данном случае носит локальный, а не долгосрочный характер. В геноме человека самое большое количество SINE/Alu. Однако ни у одного из живущих на Земле животных нет такого количества Alu, как у австралийских утконосов, и никто не знает – почему!
Никто не понимает, почему около 50% нашего генома состоит из ретровирусоподобных элементов. Мог бы он на 100% состоять из таких элементов – или только на 50%? Возможно, мы замечаем лишь последовательности вирусоподобных элементов из этих 50%, а оставшаяся часть генома более не распознается как вирусы или пропала в генетическом шуме.
Кроме того, 50% – это не предельное, а среднестатистическое значение. Некоторые гены человека на 80–85% состоят из ретроэлементов, что доказал Феликс Брекер, проанализировав такой ген (бета-ингибитор протеинкиназы, который ингибирует киназу PKB/AKT). Ретроэлементы скомпонованы не линейно, а накладываются друг на друга и могут интегрироваться друг в друга. Шаг от 90 к 100% достаточно серьезный, но не является фундаментальным препятствием. И вот у меня возникает вопрос: состоял ли в свое время наш геном на 100% из вирусов? Существует ли верхняя граница количества «прыгающих» генов? Если исходить из того, что имеется 1,5 млн транспозируемых элементов и каждый состоит из 10 000 нуклеотидов – что соответствует современным представлениям о размере ретровирусов, – его общая длина должна превышать размер нашего генома в пять раз. Вероятно, не все «вирусы» существовали в одно и то же время и имели полную длину.
