Вероятно, именно поэтому такое количество остаточных вирусов аккумулировалось более нескольких сот миллионов лет, и в настоящее время наш геном на 50% состоит из них. Они сформировали наш геном и защищали наши клетки от других вирусов. Вирусы обеспечили клеткам противовирусную защиту, и это один из главных моих месседжей – ceterum censeo. У нас есть наследуемая иммунная система, столь же эффективная, как и у бактерий.
Должно быть, ретровирусы оказались очень полезными для нас и таковыми остаются. И если вдруг они перестают надлежащим образом выполнять свои функции, то вырождаются. И в заключение отмечу: в нашем геноме все очень напоминает геномы бактерий, а ДНК-провирусы фагов в бактериях напоминают ДНК-провирусы ретровирусов у эукариотов, а следовательно, и у нас. И те и другие интегрируются и наследуются. Они даже называются одинаково: ДНК-провирусы. И тогда все становится на свои места. У человека тоже есть наследуемая иммунная система, это не является привилегией бактерий.
Есть случаи, когда это можно со всей очевидностью продемонстрировать и доказать: эндогенный вирус у мышей ограждает их клетки от других вирусов, что называется «рестрикция», а не «интерференция» (дружественный вирус -1- рестрикция, аббревиатура FV-1). Ген защиты происходит от эндогенного ретровируса ERV, его структурного белка Gag. Информация об этих открытиях была опубликована около 40 лет назад, а потом о них практически забыли. Вирусный белок (вместо РНК) препятствует проникновению в клетку аналогичного вируса. Ранее мы уже упоминали об австралийских коалах: они также эндогенизировали опасный вирус обезьян, который инфицировал их зародышевые клетки и таким образом защитили следующие поколения от этой вирусной инфекции. Таким образом, иммунитет коал оказался унаследован путем эндогенизации ретровирусов. Это одно доказательство. Есть еще примеры: обезьяний вирус – вирус иммунодефицита обезьян (ВИО), защищает обезьян от обезьяньей версии СПИДа. Вышеупомянутые палеовирусологи также выявили в нашем геноме последовательности борнавируса, которому 50 млн лет. Экспрессия эндогенного борнавируса защищает нас от инфекций, вызванных борнавирусом. Лошади, в геноме которых нет эндогенных борнавирусов, соответственно, заболевают этим вирусом, в результате чего у лошадей развивается депрессия. Летучие мыши также являются носителями эндогенных вирусов и не болеют, но передают многие из этих вирусов человеку, а мы заболеваем, поскольку у нас нет эндогенных вирусов, и умираем от вируса Эбола или ВИЧ.
Таким образом, у нас тоже есть наследуемая иммунная система: наши эндогенные вирусы, называемые HERV, LINE или SINE. Наша наследуемая иммунная система построена по такому же принципу, что и иммунная система бактерий. Система CRISPR ДНК-провируса фага аккумулируется в геномах бактерий и архей. Число этих защитных последовательностей вариабельно и зависит от потребности в защите от фагов, но опять же, их число может сокращаться. Для сравнения: наш геном на 50% состоит из ретровирусных последовательностей. Вероятно, в обоих случаях мы через некоторое время перестали распознавать более старые последовательности. Экзогенные вирусы, возможно, исчезли и перестали существовать как экзогенные. Восстановленный вирус «Феникс», полученный в лабораторных условиях, в природе более не существует. Поэтому с точки зрения защиты последовательности генома вируса оказались поврежденными и бесполезными. А теперь мы понимаем, почему в наших геномах так много эндогенных вирусов – когда-то они нас защищали. Они представляли собой нашу противовирусную систему и не допускали проникновения в наш организм родственных вирусов. До чего же прост ответ на эту загадку! Возможно, в будущем мы их растеряем, но произойдет это не скоро.
Доказывает ли это, что вирусы «изобрели» клеточную иммунную систему, поставляя свои гены в клетку? А могло ли быть наоборот: вирусы «украли» свои компоненты у клеток? Во многих учебниках по вирусологии в качестве гипотезы приводится именно последняя, но я в нее не верю, хотя, возможно, некоторые мои коллеги ее разделяют.
Просто удивительно, насколько схожи все иммунные системы, хотя на первый взгляд они кажутся очень разными. Во всех случаях работает один и тот же принцип: вирусы обусловливают противовирусную защиту, используя соответствующие молекулярные «ножницы». Данное наблюдение – квинтэссенция одного из самых значимых принципов, важных для понимания выдающейся роли вирусов как двигателей эволюции. Нужно запомнить только это предложение, и забудьте все детали! Подробности в большей степени предназначены для специалистов, чтобы убедить их в правоте моих аргументов и представить соответствующие факты. С этим материалом можно ознакомиться в научной статье, опубликованной в 2015 г. в экспертном журнале.
Терапии, имитирующие противовирусную защиту, – CRISPR/Cas9
Как найти новые лекарства для лечения заболевания? Можно попробовать имитировать природу и противостоять нуклеиновым кислотам, используя другие нуклеиновые кислоты и молекулярные «ножницы». Природа использует такие возможности. Существует три возможных механизма действия терапевтических нуклеиновых кислот: «антисмысловая» (antisense) ДНК, рибозимы и сайленсерная РНК (миРНК или siRNA). Во всех трех случаях терапевтические нуклеиновые кислоты имитируют противовирусные механизмы естественного происхождения. Сначала специалисты по разработке лекарственных препаратов были, похоже, полны энтузиазма: «Мы можем скопировать и апробировать механизмы, используемые природой. Если мы хотим летать, нужно имитировать движения птиц», – рассуждали они. Всякий раз, когда появлялась информация о новой терапии, это событие отмечалось как революция и сопровождалось публикацией пресс-релизов, созданием новых компаний и мобилизацией бизнес-ангелов.
Для разработки препаратов на основе терапевтических нуклеиновых кислот не требуются кристаллические структуры или высокопроизводительный скрининг препаратов, все это можно сделать на бумаге путем сравнения последовательностей. Нужно лишь помнить правила формирования парных комплексов двойных цепочек: А–Т и G–C, а в случае с РНК – A–U и G–C. Что касается «антисмысловой» терапии, она предусматривает разработку участка одноцепочечной ДНК или РНК против опасного гена, подлежащего инактивации. мРНК этого гена образует локальный гибрид с искусственной ДНК, которая активирует «ножницы» РНКазу Н, после чего РНК расщепляется. Таким образом, прекращается производство соответствующего белка. И наоборот, синтез белка прекращается за счет блокады мРНК, и рибосома перестает функционировать, что также приводит к ингибированию производства белков, включая вирусы.
Помимо «антисмысловой» терапии существует еще один подход к активации гена, основанный на действии рибозимов против мРНК. В этом случае сама РНК является ферментом, осуществляющим расщепление, и в «ножницах» РНКазе Н нет необходимости. Рибозимы избирательно связываются с соответствующими последовательностями и расщепляют их, используя свои эндогенные «ножницы». Но они могут быть и искусственными и направленными против РНК, которую надо уничтожить. С каждой стороны в качестве небольших ножек прибавляют до семи нуклеотидов, которые образуют боковые стороны участков расщепления с выразительным названием GUN («ружье»), состоящим из названий нуклеотидов G, U и N (где N означает любой из четырех нуклеотидов), представляющих собой триплет для расщепления. Такой подход использовался против РНК онкогена Bcr-Abl, который, как правило, отмечается у пациентов с хронической миелоидной лейкемией. Рибозим такого свойства против ВИЧ в комбинации с другими факторами также является предметом проводимых в настоящее время клинических исследований в Сити-Хоуп
[18] (Калифорния) – название клиники говорит само за себя.
