Сначала возникла гипотеза, что антибактериальные свойства пронтозила связаны с его способностью окрашивать клетки. Однако вскоре исследователи поняли, что антибактериальные свойства вещества никак не связаны с его окрашивающей способностью. В организме человека молекула пронтозила расщепляется с образованием сульфаниламидного соединения, и именно сульфаниламид обладает активностью антибиотика.
Вот почему пронтозил красный не работал в пробирке (invitro), но проявлял активность в организме (invivo). Выяснилось, что сульфаниламид эффективно побеждает не только стрептококковую инфекцию, но и другие болезни, такие как пневмония, скарлатина и гонорея. Узнав об антибактериальном действии сульфаниламида, химики быстро начали синтезировать родственные соединения в надежде на то, что небольшие модификации в структуре молекулы позволят повысить эффективность препарата и ослабят нежелательное побочное действие. Очень важно было узнать, что активным веществом является не пронтозил красный. Как видно из формулы, пронтозил — более сложное вещество, чем сульфаниламид, и его труднее синтезировать и модифицировать.
В 1935–1946 годах было получено более пяти тысяч производных сульфаниламида. Некоторые из них оказывали более мощное антибактериальное действие, чем сульфаниламид, но в качестве побочного действия вызывали аллергические реакции (сыпь и повышение температуры), а также повреждали почки. Лучшие результаты были достигнуты в тех случаях, когда один из атомов водорода в группе SO2NH2 заменяли другой группой.
Полученные таким образом молекулы относятся к семейству антимикробных средств, называемых сульфаниламидными препаратами. Вот некоторые представители этого большого семейства.
Сульфапиридин — средство от пневмонии
Сульфатиазол — средство от желудочно-кишечных инфекций
Сульфацетамид — средство от инфекций мочевыводящих путей
Сульфаниламидные препараты вскоре стали называть чудодейственными средствами и волшебными лекарствами. Сегодня, когда существует множество лекарств против инфекционных заболеваний, такой восторг может показаться преувеличенным, однако успехи в медицине, достигнутые в начале XX века с помощью этих препаратов, казались фантастическими. В частности, только в Соединенных Штатах количество смертельных случаев пневмонии сократилось на двадцать пять тысяч в год.
Во время Первой мировой войны от раневых инфекций умирало примерно столько же солдат, сколько погибало на полях сражений. Основной проблемой в окопах и военных госпиталях была так называемая газовая гангрена. Ее вызывает вирулентный штамм бактерий рода Clostridium (которые также ответственны за смертельно опасную пищевую инфекцию ботулизм). Газовая гангрена обычно развивается в глубоких ранах, возникающих в результате разрыва бомб и снарядов, когда ткани оказываются пробитыми или раздавленными. Эти бактерии быстро развиваются при отсутствии кислорода. В результате жизнедеятельности бактерий из ран начинает выделяться гной и зловонные пузырьки газа.
До появления антибиотиков газовую гангрену лечили только одним способом: ампутацией конечности выше участка повреждения. Если ампутация оказывалась невозможной, неизбежно наступала смерть. Во время Второй мировой войны от ампутации (не говоря уже о смерти) были спасены тысячи раненых благодаря появлению эффективных антибиотиков сульфапиридина и сульфатиазола.
Теперь мы знаем, что бактерицидное действие этих веществ объясняется размером и формой молекулы сульфаниламида, не позволяющей бактериям синтезировать необходимое им питательное вещество — фолиевую кислоту. Фолиевая кислота (один из витаминов группы В) нужна и для роста клеток человеческого организма. Этого вещества много в таких пищевых продуктах, как листовые овощи (название как раз и происходит от слова foliage — листва), цветная капуста, пшеница, дрожжи, говядина, печень. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется, так что мы должны получать ее с пищей. Напротив, некоторые бактерии не нуждаются в источнике фолиевой кислоты, так как могут синтезировать ее самостоятельно.
Молекула фолиевой кислоты довольно крупная и сложная:
Молекула фолиевой кислоты. Остаток n-аминобензойной кислоты заключен в рамку.
Рассмотрим часть структуры в рамке. В тех бактериях, которые сами синтезируют фолиевую кислоту, эта часть молекулы образуется из n-аминобензойной кислоты. Таким образом, для таких бактерий n-аминобензойная кислота является важным компонентом пищи.
Интересно, что форма и размер молекул n-аминобензойной кислоты и сульфаниламида очень похожи, и именно это сходство является причиной антимикробных свойств сульфаниламида. Расстояние между атомами водорода NH2-групп и кислородом, связанным двойной связью, в этих молекулах различается не более чем на 3 % (на рисунке эти фрагменты отмечены скобками). Ширина молекул тоже практически одинаковая.
Сульфаниламид
n-аминобензойная кислота
Бактериальные ферменты, участвующие в синтезе фолиевой кислоты, по-видимому, не могут отличить молекулу n-аминобензойной кислоты от похожей молекулы сульфаниламида. В результате бактерии безуспешно пытаются использовать сульфаниламид вместо n-аминобензойной кислоты и в итоге погибают из-за недостатка фолиевой кислоты. Люди получают фолиевую кислоту с пищей и поэтому не страдают от приема сульфаниламида.
