Сокращение поступления глюкозы в здоровый, счастливый нейрон не приводит ни к каким особым последствиям. Просто у нейрона возникают легкая тошнота и головокружение. Но что, если нейрон не здоров и не счастлив, а переживает неврологический кризис? В такой ситуации вероятность его гибели повышается.
Глюкокортикоиды поставят под угрозу способность нейронов гиппокампа пережить серию негативных воздействий. Возьмите крысу, вызовите у нее сильный эпилептический припадок, и чем выше у нее уровень глюкокортикоидов во время припадка, тем больше нейронов гиппокампа погибнет. То же самое касается остановки сердца, когда в мозг прекращают поступать кислород и глюкоза, или инсульта, когда закупоривается отдельный кровеносный сосуд в мозге. То же самое касается черепно-мозговых травм или препаратов, производящих кислородные радикалы. Тревожит, что почти то же самое происходит у крыс с таким же поражением нейронов, как при болезни Альцгеймера (при воздействии на нейрон связанных с болезнью Альцгеймера токсичных фрагментов белков, которые называются бета-амилоидами). То же самое касается эквивалента деменции, вызванной СПИДом, в гиппокампе крыс (при воздействии на нейрон белка вируса СПИДаgpl20)[72].
Моя лаборатория и другие исследователи показали, что относительно умеренные энергетические проблемы, вызванные тем, что глюкокортикоиды или стресс препятствуют накоплению глюкозы, снижают способность нейрона справляться с последствиями неврологических расстройств. Все эти неврологические болезни по сути являются для нейрона энергетическими кризисами: перекройте поступление глюкозы в нейрон (гипогликемия), перекройте и глюкозу, и кислород (ишемия-гипоксия) или заставьте нейрон работать в безумном режиме (судорожный припадок), и количество накопленной энергии резко упадет. Разрушительные волны нейромедиаторов и ионов станут поступать не туда, куда нужно, начнут формироваться кислородные радикалы. Если к этой ситуации добавить еще и глюкокортикоиды, нейрон вообще не сможет привести в порядок весь этот хаос. Из-за припадка или инсульта наступает худший день жизни этого нейрона, и он входит в кризис, имея в банке на 25% меньше энергии, чем обычно.
Наконец, уже есть доказательства того, что длительный стресс или повышенный в течение длительного времени уровень глюкокортикоидов может фактически уничтожать нейроны гиппокампа. Первые свидетельства этого начали поступать в конце 1960-х годов. Два исследователя показали, что, если морских свинок подвергнуть воздействию фармакологических уровней глюкокортикоидов (то есть более высоких уровней, чем организм обычно вырабатывает самостоятельно), у них возникают повреждения мозга. Как ни странно, эти повреждения по большей части ограничиваются гиппокампом. Это было как раз в то время, когда Брюс Макьюен впервые сообщил, что в гиппокампе есть рецепторы для глюкокортикоидов, но никто еще не понимал, что гиппокамп является центром глюкокортикоидной активности мозга.
Начиная с 1980-х годов разные исследователи, в том числе и я, показали, что такая «нейротоксичность глюкокортикоидов» — не только фармакологический эффект, но он характерен и для нормального процесса старения мозга у крыс. В целом исследования показали, что воздействие больших доз глюкокортикоидов (в диапазоне, выявленном во время стресса) или воздействие сильного стресса ускоряет дегенерацию стареющего гиппокампа. И наоборот, снижение уровня глюкокортикоидов (при удалении надпочечников у крыс) задерживает старение гиппокампа. И как можно ожидать на данный момент, степень подверженности воздействию глюкокортикоидов в течение всей жизни у крыс является определяющей не только для выраженности дегенерации гиппокампа в старости, но и для выраженности проблем с памятью.
В каких участках мозга глюкокортикоиды и стресс уничтожают его клетки? Несомненно, гормоны стресса могут вызвать болезнь самыми разными способами, но можно ли считать нейротоксичность серьезным фактором? После десяти лет исследований мы все еще не знаем этого наверняка.
Повреждения гиппокампа у человека
В этой главе мы уже говорили о том, что избыток стресса и/или глюкокортикоидов может нарушать функционирование гиппокампа. Есть ли какие-либо свидетельства того, что это может приводить к органическим повреждениям гиппокампа, которые мы обсуждали? То есть может ли это разрывать нейронные сети вследствие атрофии процессов, препятствовать формированию новых нейронов, приводить к гибели нейрона из-за других неврологических расстройств или просто напрямую уничтожать нейроны?
К настоящему времени некоторое беспокойство вызывают шесть основных результатов исследований на людях.
Синдром Кушинга. Как мы уже говорили, синдром Кушинга связан с развитием опухоли, что приводит к выработке очень большого количества глюкокортикоидов. Одно из последствий этого — ухудшение связанной с гиппокампом памяти. Моника Старкмен из Мичиганского университета использует методы сканирования мозга пациентов с синдромом Кушинга, чтобы определить общий размер их мозга и размеры его отделов. Она сообщает, что у этих людей наблюдается избирательное уменьшение объема гиппокампа. Кроме того, чем выше уровень глюкокортикоидов, тем более выражена потеря объема гиппокампа и тем больше проблем с памятью.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Как мы увидим в главе 15, это тревожное расстройство может развиться в результате самых разных травмирующих стрессоров. Исследования Дугласа Бремнера из Университета Эмори, а также других ученых показывают, что у людей с ПТСР вследствие повторной травмы (в противоположность тем, кто пережил единственную травму) — например, у солдат, несколько раз переживших серьезные бои, утех, кто неоднократно подвергался насилию в детстве, — уменьшен объем гиппокампа. И в этом случае уменьшение объема касается только гиппокампа, и как минимум в одном из этих исследований было обнаружено, что чем более длительна история травм, тем меньше его объем.
Большая депрессия. Как мы увидим в главе 14, большая депрессия тесно связана с длительным стрессом. Примерно у половины пациентов, страдающих большой депрессией, отмечается повышенный уровень глюкокортикоидов. Иветт Шелайн из Университета Вашингтона и другие показали, что длительная большая депрессия также связана с уменьшенным объемом гиппокампа. Чем более долгая история у депрессии, тем больше потеря его объема. Кроме того, у больных с тем подтипом депрессии, который больше всего связан с повышенным уровнем глюкокортикоидов, объем гиппокампа меньше всего.
Постоянные нарушения биоритма. В главе 11 мы рассмотрим единственное,но очень интересное исследование с участием сотрудников авиакомпаний, у которых происходит смещение часовых поясов при межконтинентальных авиарейсах. Это исследование показало, что чем короче среднее время восстановления после каждого нарушения биоритма, тем меньше объем гиппокампа и тем больше проблем с памятью.
Нормативное старение. В работах Сони Лупьен из Университета Макгилла, а также в исследованиях других ученых изучались здоровые пожилые люди. Измерьте их уровень глюкокортикоидов в состоянии покоя, размер их гиппокампа и качество связанной с гиппокампом памяти. Через несколько лет повторите все эти измерения. Как мы увидим в главе 12, посвященной старению, с возрастом происходит некоторое повышение уровня глюкокортикоидов в состоянии покоя, хотя у разных людей показатели могут быть очень разными. Но в целом у тех, у кого с момента первого исследования уровень глюкокортикоидов повысился, были выявлены наиболее значительное уменьшение объема гиппокампа и наиболее значительное снижение памяти.
