Вполне возможно, что в действительности в данном случае имеет место не направленное мутирование, а лишь некая его имитация. Согласно одной из версий, в стрессовых условиях происходит отбор микробов, у которых испорченный ген дуплицирован (присутствует в нескольких копиях). Такие микробы получают преимущество, поскольку испорченный фермент хоть и плохо, но все-таки расщепляет данный сахар. Ну а потом уже среди этих размножившихся микробов возникают ревертанты. Большое число копий испорченного гена повышает вероятность того, что хотя бы в одной из них произойдет нужная мутация.
—————
Целенаправленное создание новых генов
В некоторых случаях сомневаться в способности клетки направлять мутационный процесс на нужные гены не приходится. Особенно ярко проявляется это в работе иммунной системы позвоночных. Биологов и медиков давно интересовал вопрос, каким образом удается белым кровяным клеткам — В-лимфоцитам — производить такое огромное разнообразие антител, используемых для борьбы с различными инфекциями.
—————
Антитела — это белки, которые умеют безошибочно узнавать определенных бактерий, вирусов, а также любые чужеродные белки (и многие углеводы) и прикрепляться к ним, что приводит к обезвреживанию самих возбудителей или выделяемых ими токсинов. По приблизительной оценке, организм человека способен производить не менее миллиона разных антител. Даже если в организм вторгается совершенно новый вирус, которого никогда раньше не было в природе, уже через несколько дней в крови можно обнаружить антитела, которые безошибочно узнают и «связывают» именно этого возбудителя и никакого другого!
—————
Организм не может запастись заранее всеми необходимыми генами антител по двум причинам. Во-первых, такое количество генов не поместится ни в каком геноме: это привело бы к непомерному росту «расходов» на содержание в каждой клетке громадного количества ДНК. Во-вторых, как бы ни был велик запас защитных генов, в любой момент может появиться новая инфекция, для борьбы с которой не подойдет ни одно из имеющихся антител.
Для кодирования миллиона антител понадобилось бы четыре миллиона генов, поскольку каждое антитело состоит из четырех белковых молекул. Но ведь мы знаем, что у нас не наберется и тридцати тысяч генов. Впрочем, еще задолго до прочтения генома человека стало ясно, что гены большинства антител, образующихся в крови при различных инфекциях, не закодированы в геноме изначально, не передаются по наследству, а изготавливаются по мере необходимости из небольшого числа генов-заготовок.
Это производство разделено на два этапа. Сначала, на ранних стадиях развития организма, гены антител формируются комбинаторным путем из унаследованного от родителей набора заготовок. Число наследуемых заготовок сравнительно невелико, но за счет комбинаторики из них можно собрать десятки и сотни тысяч разных генов. Специальные белки режут геномную ДНК и переставляют кусочки с место на место. Этот этап создания генов антител называется V(D)J-рекомбинацией, потому что каждый ген антитела собирается из заготовок двух (V и J) или трех (V, D, J) типов. Каждый В-лимфоцит продуцирует только один тип антител. На этом этапе неизбежно возникают «неудачные» лимфоциты, опасные для организма: они производят антитела, атакующие собственные антигены (молекулы) организма. Такие лимфоциты выбраковываются, остальные сохраняются и размножаются. Этот процесс называется клональной селекцией. В результате человек или животное получает большой набор В-лимфоцитов с антителами, способными атаковать почти любые молекулы, кроме тех, которые в норме присутствуют в данном организме.
Когда в организм попадает инфекция, гены антител подвергаются более тонкой «настройке». Те лимфоциты из имеющегося набора, чьи антитела проявляют наибольшее сродство к новому чужеродному антигену, начинают вносить случайные изменения в гены своих антител, точнее, в определенные участки этих генов — так называемые вариабельные области, или V-области. Именно эти участки гена отвечают за распознавание и связывание антигена (чужеродного белка или углевода).
Процесс внесения множественных изменений (мутаций) в гены защитных белков в клетках иммунной системы называется соматическим гипермутированием. На основе получающихся новых вариантов генов синтезируются антитела и проверяются на эффективность, то есть на степень сродства к новому антигену. Это продолжается до тех пор, пока не будет найден высокоэффективный вариант гена, обеспечивающий надежную защиту от нового возбудителя. Лимфоциты, производящие такое антитело, начинают усиленно размножаться. Так формируется приобретенный иммунитет. После выздоровления некоторые лимфоциты могут долго сохраняться в качестве клеток «иммунной памяти», что снижает риск повторного заболевания.
—————
Соматическое гипермутирование — сложный и не до конца изученный процесс. Он идет под контролем специальных ферментов и имеет отчасти «закономерный», а отчасти «случайный» характер. Ключевую роль играет особый фермент — цитидин-дезаминаза, который атакует нуклеотиды Ц (цитозины) в V-области гена антитела и превращает их в урацилы (У). Как мы помним, урацил в норме входит в состав РНК, но не ДНК. Присутствие урацила в цепи ДНК служит «сигналом тревоги» для ферментов, осуществляющих репарацию — починку поврежденных участков ДНК. Эти ферменты находят урацил и начинают «исправлять ошибку». При этом они вырезают вокруг урацила довольно большой кусок ДНК (длиной до 60 нуклеотидов), а потом восстанавливают его, но делают это очень неаккуратно. В результате такой неточной починки вокруг того места, где находился урацил, возникает множество мутаций. Показано, что присутствие цитозинов абсолютно необходимо для гипермутирования и что мутации возникают на расстоянии не более 30 нуклеотидов от каждого «испорченного» ферментом цитидин-дезаминазой цитозина (чаще всего — на расстоянии 4-15 нуклеотидов). Остается неясным, почему система репарации, обычно работающая очень качественно, в данном случае под видом «ремонта» занимается «целенаправленным вредительством». Конечно, эволюционистов-теоретиков не может не волновать крамольный вопрос: что если механизм гипермутирования иногда включается не только в лимфоцитах?
—————
Таким образом, у клетки есть возможность вполне целенаправленно изменять свой собственный геном. Конечно, сделать процесс создания нужного гена по-настоящему разумным клеткам так и не удалось. Они не могут исследовать новый вирус и рассчитать, какое именно антитело в данном случае требуется. Им приходится действовать «методом оптимизированного случайного поиска». Оптимизированного — потому что имеются хорошие заготовки и клетки знают, в какие участки этих заготовок следует вносить случайные изменения. И это уже немало!
Целенаправленное, сконцентрированное на строго определенных генах мутирование вовсе не является уникальной чертой лимфоцитов позвоночных животных. Многие бактерии, как выяснилось, проделывают примерно то же самое с генами своих поверхностных белков — тех самых, к которым иммунная система создает антитела. Бактерии делают это, чтобы обмануть иммунную систему, и едва ли стоит удивляться, что два старинных врага сражаются друг с другом одним и тем же оружием.
