Поздней осенью 2001 г. Садаф Фаруки и Стивен О’Райли публикуют итоги исследования 13 гетеро-зиготов по ob-мутации, которые происходили из трех пакистанских семей, не связанных между собой кровными узами. Отчет свидетельствовал, что наличие в организме даже одной копии ob-гена обусловливает более низкое, чем в норме, содержание лептина и одновременно — содержание жира выше среднего. Следовательно, предположил О’Райли, содержание лептина связано с объемом лептинобразующей жировой ткани, и, значит, некоторые подгруппы тучных людей могут получать пользу от инъекций этого гормона.
И все же приходится сомневаться, что лептин оправдает надежды компании «Амджен» и ее акционеров, мечтающих нарастить жирок на борьбе с ожирением. Патологическая тучность не диабет. Организм больных диабетом второго типа постепенно вообще утрачивает способность вырабатывать инсулин, а организм людей, страдающих ожирением — за исключением только носителей ob-мутации, продолжает продуцировать лептин в достаточном количестве. Инъекции гормона смогут, вероятно, сократить потребление пищи отдельными пациентами, но, надо думать, не многими и уж точно не большинством. Фридман, чье дальнейшее благосостояние напрямую зависит от успеха фармацевтических препаратов на основе лептина, не оставляет надежды, что тот еще сыграет важную роль в деле снижения массы тела. В положении Джеффа странно было бы мыслить иначе. Его логика такова: тучному пациенту назначается строгая диета: объем жира уменьшается; содержание лептина падает, и организм требует срочного насыщения. Тут-то мы вводим дополнительную порцию гормона, мозг получает сигнал о сытости — и процесс похудания продолжается своим чередом. Однако здесь есть по крайней мере одна неувязка: содержание лептина в крови широко варьируется даже при одинаковой доле жировых запасов в общей массе тела, достигая порой у некоторых лиц с нормальным или умеренно избыточным весом более значительных величин, чем у людей, страдающих ожирением. Поэтому не совсем понятно, как дополнительные дозы гормона будут содействовать дальнейшему уменьшению массы тела и достаточно ли часто это будет происходить.
Хотя лептин пока не может применяться для лечения патологической тучности, открытие и исследование его роли в жизнедеятельности человеческого организма имеет чрезвычайно важное значение, указывая новые дороги в области создания фармацевтических препаратов для борьбы с хроническим перееданием. Открывшиеся многообещающие перспективы побудили руководство крупнейших фирм по всему миру вкладывать немалые средства в эту научную отрасль. Джефф Флайер, один из многочисленных ученых, исследующих взаимосвязь лептина с фертильностью и аппетитом, говорит: «Не исключено, что через какие-нибудь десять лет мы разберемся во всех звеньях цепочки и сможем медикаментозно контролировать массу тела. Главная цель — обнаружить молекулярную мишень для лекарства, чтобы не палить, как прежде, по площадям. Тогда наша стрельба станет более результативной и разгулу ожирения придет конец». Иными словами, речь идет о создании препарата, который обуздает чревоугодие, не нанеся при этом вреда.
Известно более дюжины важных нейроциркуляторных механизмов, лежащих в основе регуляции аппетита, таких, например, как лептин-активированные сигнальные пути в клетках. Последовательная цепочка гормонов, рецепторов и белков, ответственных за вес, — это целый лабиринт, включающий в себя множество генов. Попавший в него дополнительный лептин легко может заблудиться без указателей и путеводной нити. Мы знаем, что, когда содержание данного гормона в организме радикально снижается, аппетит усиливается; это вполне очевидно. Однако повышение его концентрации вовсе не обязательно приводит организм к уменьшению пищевых запросов. Приходится признать: лептин — необходимый, но отнюдь не единственный компонент в регуляции аппетита, одного его явно недостаточно. Помимо того, у некоторых людей — и, вероятно, у очень многих — существуют трудности с восприятием «лептиновых указаний».
На поверхности каждой клетки имеются так называемые молекулярные ворота — нервные окончания, позволяющие ей реагировать на специфические сигналы из окружающего пространства. Когда эти рецепторы по какой-либо причине атрофируются или не функционируют нормально, сигнал не распознается. Именно такой особенностью, полагают Фридман и некоторые другие ученые, обладают клетки тучных людей: их молекулярные ворота безразличны к «звоночкам», которые подает лептин. Пока непонятно, каково происхождение подобной «глухоты» — то ли она является врожденным дефектом, то ли развивается с течением времени. Гипотеза лептиновой резистентности логично объясняет склонность к перееданию у лиц, содержание гормона в крови которых достаточно, а порой избыточно — иногда оно даже выше, чем у людей с нормальным весом.
Поиски гена, ответственного за восприятие клетками сигналов лептина, стали важной составляющей в решении лептиновой головоломки, а соревнование за первенство в клонировании — жаркой конкурентной борьбой. Лаборатория Фридмана, разумеется, была одной из участниц, серьезно претендующих на успех, но, к собственному огорчению, не победительницей. Лавры и свидетельство об открытии достались Луи Тарталье, возглавляющему отдел метаболической медицины в компании «Миллениум фармасьютикалс» (Кембридж, штат Массачусетс) — той самой, что не так давно проиграла «Амджен» в споре за патент на ob-ген.
«Миллениум» — весьма и весьма продвинутая биотехнологическая компания, созданная в 1993 г., ориентирована на поиск потенциальных «генных мишеней» и тесно сотрудничает с такими транснациональными фармацевтическими гигантами, как «Американ хоум продактс», «Пфайзер», «Хоффман-Ля Рош» и «Байер». С момента основания главным интересом «Миллениум фармасьютикалс» были проблемы патологической тучности, и неудача с приобретением столь желанного и соблазнительного патента на ген ожирения воспринималась фирмой как огорчительный и обидный провал. Сообщение о клонировании Луи Тартальей рецептора к лептину, опубликовашюе в журнале «Селл» в феврале 1996 г., и последовавшее закрепление за ним прав первенства стали для компании сладостным реваншем.
Извещая инвесторов о радостной удаче, адвокат «Миллениум» заявил: «Документы Патентного бюро Соединенных Штатов свидетельствуют со всей очевидностью: ученые корпорации первыми в мире указали на роль лептиновых рецепторов в регуляции веса, и они же подтверждают, помимо всего прочего, лидерство фирмы в области исследования проблем ожирения». Справедливости ради отметим соображение Руди Лейбла о том, что рецепторы к лептину и продукт db-гена — одно и то же, а также вспомним двадцатилетней давности мысль Дуга Колемана о связи тучности db-мышей с их неспособностью воспринимать сигналы этого продукта, регулирующего вес.
Луи Тарталья продолжает надеяться: не ob-ген сам по себе, а лептиновый рецептор окажется наиболее точной мишенью для создания лекарств от ожирения, хотя на нынешний день известны лишь три человека, у которых он отсутствует. Все они — члены одной французской семьи, все — чрезвычайно полные, и все больны диабетом. Однако не исключено, что на способность головного мозга воспринимать или нет сигнал лептина могут воздействовать и другие, гораздо менее экзотические синдромы. Возможно, определенный рацион питания, отличающийся высоким содержанием жиров, заглушает подаваемые лептином знаки и делает организм невосприимчивым к ним — в таком случае ожирение нельзя в полной мере считать болезнью. Сейчас ученые чрезвычайно пристально рассматривают этот аспект проблемы.
