• Более мощные синтетические ГК.
Не имеют аффинитета вообще!
Нарушают нормальный аффинитет CBG кортизола, тем самым ликвидируют депо эндогенного кортизола.
Существует два типа рецепторов к глюкокортикоидам – α и β.
β-рецепторы – естественные антагонисты / модуляторы активности α-рецепторов (подобно эстрогеновым) – регуляторный эффект!
Полиморфизм β-рецепторов часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях (РА), что приводит к нарушению стабильности гормон-рецепторного комплекса и искажению гормональной рецепции и эффекта ГК.
Возможно, подобные нарушения имеются и при состояниях, сопровождающихся симптомами гиперкортизолизма.
Количество β-рецепторов может существенно увеличиваться во время стресса и хронического воспаления.
Состояния и препараты, способные повлиять на метаболизм кортизола
Повышают / ускоряют утилизацию / биотрансформацию:
– тироксин;
– барбитураты;
– фенитоин / дифенин.
Понижают / замедляют утилизацию / биотрансформацию:
– заболевания печени.
Повышают связывание с транскортином:
– эстрогены.
Изменения чувствительности коры надпочечников к АКТГ
• Ограниченный прием воды (депривация) повышает секрецию АКТГ и чувствительность надпочечников к нему.
• Генетический полиморфизм – некоторые индивиды имеют менее чувствительные рецепторы / сниженную чувствительность к АКТГ.
Вероятно, более часто это имеет место у пациентов с атопическими заболеваниями. (Chronobiol Int. 2007; 24 (5):969 – 90. Diurnal and seasonal cortisol, testosterone, and DHEA rhythms in boys and girls during puberty. Matchock RL, Dorn LD, Susman EJ.)
Фундаментальные патофизиологические эффекты гиперкортизолемии – повреждение митохондрий, гормональные нарушения, иммунная дисфункция.
Гиперкортизолемия
• Снижает уровень лимфоцитов и эозинофилов в периферической крови.
• Снижает продукцию IL-1, IL-2, рецептора IL-2, IFNγ и других провоспалительных цитокинов.
• Снижает пролиферацию лимфоцитов в ответ на воздействие антигенов и митогенов.
• Снижает презентативную функцию макрофагов, продукцию ими цитокинов, их дифференцировку и фагоцитоз.
• Ингибирует продукцию иммуноглобулинов.
• Ингибирует функцию Т-супрессоров.
• Повышают болевой порог.
• Понижают фосфолипазу А2.
• Понижают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления.
• Понижают синтез местных медиаторов, раздражающих ноциоцепторы.
• Все это обеспечивает мощный противовоспалительный эффект.
НО…
• Хронический стресс с высоким уровнем кортизола обусловливает развитие иммуносупрессии / иммунодефицита!
• Удлинение времени заживления ран / репарации.
• Увеличение тяжести и частоты заболеваемости вирусными инфекциями.
• Снижение продукции антител в ответ на вакцинацию.
• В отношении иммунной системы ДГЭА имеет частично антагонистичный, но частично синергичный эффект с кортизолом!
Иммунный ответ при хроническом стрессе
• Большая депрессия ассоциируется с повышением провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, интрелейкин-2. (O’Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol. 2004 Aug;19 (6):397–403.)
• Эти цитокины – мощные модуляторы кортикотропина, который активирует ГГНО с повышением уровней АКТГ и кортизола (оказывает противовоспалительное действие).
• Через такой механизм кратковременный стресс способен улучшить состояние иммунитета, но длительный стресс приведет к глубокой дезинтеграции иммунного статуса.
• Повреждает нейроны гиппокампа и других структур мозга.
• Снижает продукцию ацетилхолина путем снижения активности ацетилхолин-трансферазы.
• Повышает активность транспортера серотонина, что снижает уровень серотонина.
• В ночное время улучшает декларативную память (гиппокамп) и снижает эмоциональную память (миндалевидное ядро).
• В долгосрочной перспективе повышение кортизола снижает память, способность к концентрации и другие когнитивные способности. (Lupien S. J., Schwartz G., Ng Y. K., Fiocco A., Wan N., Pruessner J. C., Meaney M. J., Nair N. P. The Douglas Hospital Longitudinal Study of Normal and Pathological Aging: summary of findings. J Psychiatry Neurosci. 2005 Sep;30 (5):32834.)
• Были получены данные от почти трех тысяч участников в 2002–2004 гг. (жители Лондона).
– Кортизол слюны был оценен при пробуждении, через 30 минут после и еще четыре раза в течение суток.
– Выявлена обратная корреляция кортизола слюны с положительным аффектом (Steptoe A, et al. Am J Epidemiol. 2008 Jan 1;167 (1):96 – 102. Epub 2007, Oct 4).
• Гиперкортизолемия была причастна к нарушению ГК-рецептор опосредованного механизма отрицательной обратной связи в ГГНО и может иметь ключевое значение в патогенезе депрессивных симптомов (Young AH. Stress. 2004 Dec;7 (4):205-8).
• При депрессии ГГНО гиперактивна в силу генетических предпосылок и / или эпигенетического влияния в раннем периоде жизни или во взрослой жизни. (Swaab DF, et al. Ageing Res Rev. 2005 May;4 (2):141-94.)
• Гиперкортизолемия повышает возбудимость ЦНС в ответ на раздражающие стимулы.
• Индуцированный страх более выраженный и продолжительный у лиц с высоким уровнем кортизола.
Стресс – пусковой фактор метаболического синдрома и ожирения
Как правило, при повышенном кортизоле развивается большая тяга к легким углеводам («комфортной пище»).
• Легкие углеводы ведут к выбросу инсулина в супрафизиологических количествах.
• Высокий уровень глюкозы и инсулина ведут к еще большему повышению кортизола – контринсулярный эффект кортизола!
• Кортизол остается длительно повышенным!
• Кортизол имеет прямой антагонистичный эффект в отношении инсулина во всем организме – усугубляет инсулинорезистентность даже в умеренных концентрациях!
• Кортизол запускает глюконеогенез = еще больше глюкозы и еще больше инсулина / инсулинорезистентности.
• Инсулинорезистентная клетка «голодает» = еще больше нарастает потребление «комфортной еды» – легких углеводов.
