Накопление подробностей о том, как именно действуют антитела, привело к усовершенствованию их устройства: например, их можно производить так, чтобы в их структуре появлялись слегка разные составляющие, благодаря которым антитело действеннее провоцирует атаку клеток-киллеров. Подробное знание привело и к открытию, что у некоторых людей есть генетическая вариация, из-за которой их клетки-киллеры менее действенно убивают клетки, покрытые антителом. Есть данные, что у пациентов с лимфомой эта генетическая вариация соотносится с меньшими успехами в лечении посредством ритуксимаба (но это предмет разногласий, поскольку в одних исследованиях такие результаты есть, а в других нет)
[397].
Не все антитела, сцепляющиеся с В-клетками, в равной мере действенно приводят к их смерти, а потому важная новая задача исследований — разобраться, почему ритуксимаб настолько действен. У нас в лаборатории мы применяем первоклассные лазерные микроскопы — каждый по полмиллиона фунтов ценой, — чтобы делать видеозаписи процесса связывания ритуксимаба с раковой клеткой, после чего на нее нападают иммунные клетки
[398]. Мы обнаружили, что ритуксимаб не покрывает раковую клетку равномерно, а обычно скапливается на одной ее стороне, привлекая кое-какие белки в ту область, где собрались антитела, и направляя другие белки к противоположному концу клетки. По сути, это антитело создает у более-менее сферической раковой клетки перед и зад, или, выражаясь более научно, поляризует ее. Мы выяснили, что с такой поляризацией раковые клетки убить легче, почему — пока неизвестно.
Просто наблюдая за происходящим в микроскоп, можно сделать вывод, что лекарственная эффективность ритуксимаба отчасти связана с его способностью менять структуру раковой клетки — делать ее особенно уязвимой для иммунных клеток. Из этого следует, что при создании новых лекарств на основе антител, нацеленных на уничтожение тех или иных клеток, полезно оценивать не только те антитела, которые липнут к клеткам подходящей разновидности, но и те, что вызывают полезные изменения в структуре клетки-мишени. Впрочем, это передний край нашей нынешней науки — вообще-то, скорее гипотеза, нежели установленный факт, — и трудно с уверенностью предполагать, насколько это значимо, потому что мы можем лишь наблюдать за этой деятельностью в лабораторной посуде. Увы, невозможно посмотреть, происходят ли эти же события внутри пациентов. Как ни крути, именно это и утверждал Фельдманн с самого начала: нам необходимо знать, что творится в организме, где в деле вся система целиком, а не выборочные клетки в лабораторной чашке. Линза, применяемая в микроскопе или телескопе, открыла нам всевозможные новые миры — в космосе, в прудах, внутри нас самих. Новые технологии, позволяющие нам видеть все глубже — особенно то, что мы видим внутри человеческого организма, — еще долго будут играть все более значимую роль в медицинских исследованиях.
Успехи применения антитела против ФНО и ритуксимаба породили моду на поиски новых лекарств на основе антител, но к 2006 году импульс угас. Скандал разразился после клинических испытаний лекарства на основе антител — TGN1412: эти испытания привели к ужасному результату. В тех испытаниях, инициированных маленькой компанией, быстро ставшей неплатежеспособной, применялось антитело, разработанное для активации Т-клетки без привычного участия дендритных клеток — «пожарной тревоги», обнаруженной Стайнманом, благодаря которой засекается опасность. Экспериментаторы опирались на соображение, что так Т-клетки деятельнее возьмутся расправляться с раковыми клетками.
У животных это лекарство не наделало никаких неприятностей, и его решили попробовать на людях — к счастью, в малых дозах. Все шесть пациентов, которым ввели лекарство, пережили отказ сердца, печени и почек, а также «многие месяцы ада» — так выразился в интервью Би-би-си один из пострадавших
[399]. Как мы уже выяснили, люди откликаются на лекарства зачастую не так, как мыши. У пациентов это лекарство активировало Т-клетки так сильно, что они принялись нападать на здоровые клетки и ткани тела. Чрезмерно деятельные иммунные клетки к тому же высвободили цитокины в таких количествах, что они стали ядовитыми для организма. То, что произошло с теми пациентами, подобно симптомам при сепсисе — чрезмерный отклик иммунной системы, вызванный острой бактериальной инфекцией. У всех пациентов открылся жар, у одного — воспаление легких, циркуляция крови нарушилась, пальцы на руках и ногах почернели. Хорошо, что никто не умер, но само клиническое испытание — как есть трагедия.
Многие ученые сознаются, что понимают — задним числом, конечно, — что включение рьяного иммунного ответа в обход природных проверок и равновесий организма — почти наверняка скверная мысль. Впрочем, официальное расследование обнаружило, что все неприятности случились из-за «не предсказанного биологического воздействия препарата на людей»
[400]. Была та катастрофа предсказуемой или нет, скандал получился громадным, и из-за него произошли крупные перемены в том, как теперь одобряют испытания на людях. Например, группе пациентов ни в коем случае нельзя давать новое лекарство одновременно: интервалы позволяют проявиться побочным эффектам. В тогдашнем случае у пациентов развился воспалительный отклик, а его можно было засечь в первые же полтора часа
[401]. Даже такой краткий промежуток времени позволил бы избавить остальных пациентов от пережитых страданий. Впрочем, важный, пусть и чересчур яркий, урок для науки таков: вмешательство в иммунную систему человека подобно возне с атомной энергией — потенциал велик, зато ошибка может обернуться катастрофой.
Открытие лечения посредством антител против ФНО в итоге все же показало нам, что подробное знание об иммунитете стоит затраченных усилий — не только потому, что открывает нам тайную красоту того, как работает человеческий организм, но и потому, что в этой сфере науки лежат пути к новым лекарствам. И все же дорога к каждому новому препарату — не скоростная магистраль: это узкий проулок, никак не обозначенный спутниковой навигацией, и на нем полно тупиков. Быстрая езда небезопасна. Нам предстоит большая работа с картами иммунной системы, и тогда мы поймем, как и почему ее активность меняется, разберемся с границами, в которых она действует безвредно, и, что самое главное, как она связана с другими системами тела — и вот на это мы далее направим свое внимание.
