Работа бельгийского ученого Тьерри Боона, среди прочих, однозначно выявила, что генетические и эпигенетические изменения, превращающие клетку в раковую, достаточны для того, чтобы иммунная система их заметила
[679]. Боон определил фрагменты белка, которые меняются в раковых клетках, и Т-клетки способны их отследить — как нечто, чего в теле прежде не было. Следствие этого открытия состоит в том, что иммунная система не только отлавливает чужеродных микробов, но и помогает сохранять целостность наших собственных клеток, проверяя организм на вредоносные генетические мутации, которые могут возникать при делении клетки.
Любой иммунный отклик многослоен, и защита нашего организма от рака — не исключение. Как и Т-клетки, белые кровяные тельца, называемые естественными киллерами, тоже умеют бороться с раком, о чем мы уже говорили ранее. Как и Т-клетки, они выполняют эту работу, отправляя смесь ядовитых белков в раковую клетку, однако для того, чтобы отслеживать превращение клетки в раковую, у них есть разные стратегии; одна такая стратегия связана с распознанием белковых молекул, которых обычно нет в здоровых клетках, а раковые клетки иногда показывают их на своей поверхности — это так называемые стресс-индуцируемые белки, о которых шла речь в главе 5. (Тем не менее, вероятнее всего, рак опознается нашей иммунной системой не так запросто, как, скажем, вирус гриппа, хотя доказать это трудно.)
Открытие, что наша иммунная система способна бороться с раком, навело, в свою очередь, на мысль о возможности устранять это заболевание действеннее, если управлять иммунным откликом или поддерживать его. Более того, у такого лечения, часто называемого иммунотерапией, долгая история. Задолго до того, как о Т-клетках или естественных киллерах и известно-то стало, в 1890-е годы состоялась серия хорошо описанных экспериментов Уильяма Коли, и их часто считают рождением иммунотерапии. Коли, хирург в Мемориальной больнице в Нью-Йорке, заметил, что пациентка с раком шеи пошла на поправку после того, как перенесла тяжелую кожную инфекцию. Коли откопал в медицинской литературе еще сорок семь похожих случаев, что подтолкнуло его систематически проверять, помогает ли сознательное введение смеси убитых кипячением бактерий — известных под названием «токсины Коли» — раковым пациентам. В эпоху до официальных обзоров двадцатидевятилетний хирург мог проводить испытания на людях, руководствуясь одним лишь чутьем. Век спустя, как мы еще увидим, Эллисону придется подходить к испытанию на людях совсем иначе.
Тогда как токсины Коли подействовали на некоторых пациентов, общая эффективность этого метода оказалась непредсказуемой, особенно когда другие врачи пытались его воспроизвести, поскольку разным был сам состав смеси
[680]. Научное медицинское сообщество так и не приняло подход Коли и объяснило его успехи ошибками в исходном диагнозе
[681]. Какую именно смесь Коли применял, теперь уже неясно, и благотворительная организация «Раковые исследования в Великобритании» заключила, что с научной точки зрения не очевидно, что токсины Коли способны лечить или предупреждать рак
[682]. И все же то, за что взялся Коли, продолжает жить. В главе 3 мы познакомились с тем, как Стивен Розенберг обнаружил цитокины, подкрепляющие иммунный отклик, и они иногда способны помочь организму сражаться с раком, хотя трудность состоит в том, что эти цитокины запускают всевозможные процессы, и возникающая буря иммунной деятельности может оказаться отравляющей, а иногда и смертоносной. Короче говоря, пожалуй, единственное слово, каким можно описать всеобщее представление о самом важном факторе в управлении иммунной системой при борьбе с раком, — точность: и в смысле выбора для лечения именно тех пациентов, которые склонны откликаться на него (к этому мы еще вернемся), и, что самое главное в понимании успеха Эллисона, в смысле поддержки конкретной выборки иммунных клеток, которые отправятся устранять рак у пациента.
Да, ученые единодушны в том, что правильный выбор иммунных клеток очень важен, но трудность состоит в том, как их определить. Управлять иммунной системой можно, в частности, с помощью антител — это самый точный биологический агент из известных нам. Антитела, естественная часть нашей иммунной системы, перемещаются по кровяному руслу, их работа — сцепляться с микробами или зараженными клетками и либо выводить их из строя, либо помечать для дальнейшего уничтожения. Можно произвести антитела, которые умеют сцепиться почти с чем угодно: как мы уже узнали в главе 4, антителами, применяемыми для блокировки цитокинов, нам по силам лечить некоторые случаи ревматоидного артрита. Революционная мысль Эллисона тоже касалась применения антител — но так, как раньше их никогда не использовали.
Опорная точка рассуждений Эллисона — конец иммунного ответа. Когда Т-клетки первоначально замечают зараженную или раковую клетку, они размножаются. Через день-другой несколько сотен Т-клеток превращается во много миллионов, и у всех есть нужный рецептор, чтобы распознавать больные клетки. Однако экспансия иммунных клеток, очевидно, не может происходить бесконечно, и через некоторое время, когда нормальный иммунный ответ состоялся, Т- и другие клетки иммунной системы должны отключиться, иммунный отклик гаснет, и система возвращается в свое нормальное состояние покоя — обычно после того, как угроза устранена. А может быть, думал Эллисон, если отменить этот сигнал «выключиться», иммунные клетки окажутся вольны нападать на раковые еще ожесточнее — и дольше. Исходя из соображения, что антитела можно применять для прекращения деятельности белков, Эллисон решил найти метод блокировки рецепторного белка, который обычно выполняет функцию тормоза деятельности у иммунной клетки.
Такой подход — сдвиг парадигмы, и вот почему: пока все остальные искали способ включить иммунный отклик на рак, Эллисон искал, что бы такое выключить, — «спустить антиопухолевый отклик с поводка, а не управлять им», по его собственным словам
[683]. Замечательное преимущество такого подхода — в том, что он очень точен: лишь те клетки, которые оказались активированы для атаки на опухоль, будут снабжены тормозами, а значит, только эти, а не все подряд иммунные клетки в организме, сорвутся с цепи при таком лечении. Этот подход стали называть терапией контрольных точек иммунного ответа.
