Блустоун говорит, что вовек не забудет день, когда аспирантка Тереза Уолунэс пришла к нему в кабинет и показала результаты: блокировка CTLA-4 антителом делала Т-клетки более, а не менее деятельными
[694]. Если блокировка CTLA-4 приводит к усилению отклика, значит, CTLA-4 должен подавать сигнал «выключиться», а не наоборот. Поскольку этот результат оказался настолько поперек бытовавших представлений, он не показался «эврикой». По словам Блустоуна, ему подумалось примерно так: «Ну и ну, может, это и выключатель, но, елки-палки, поди докажи это кому-нибудь»
[695].
Двое друзей
[696] Блустоуна тогда поучаствовали в учреждении нового научного журнала под названием «Иммьюнити», и Блустоун опубликовал свое открытие там. В ту пору Блустоун тревожился, что другим ученым будет трудно отыскать его работу, если у журнала что-то не заладится, но зря он волновался. Вскоре «Иммьюнити» стал одним из ведущих изданий, публикующих исследования иммунной системы
[697].
Эллисон, тогда еще директор Лаборатории раковых исследований в Беркли при Университете Калифорнии — и соперник Блустоуна, — в 1989 году поручил своему аспиранту Мэтью «Мэксу» Краммелу точно такое же задание: выяснить, чем занимается CTLA-4. У Эллисона не было никакого отчетливого соображения, которое он хотел бы прояснить, — в чистом виде любопытство, а не проверка гипотезы, по словам Краммела
[698]. Изначально не ведая, чем занимается лаборатория Блустоуна, Краммел тоже приготовил антитела, которые блокируют CTLA-4, чтобы проверить, что произойдет с иммунным ответом при блокировке CTLA-4. В то время приготовить антитело было нелегко — в наши дни все упростилось, — и Краммел четыре года искал подходящий рецепт
[699]. Получив наконец нужное антитело, он взялся за эксперимент и достиг того же результата, что и ребята Блустоуна: блокировка CTLA-4 способна поддержать иммунный ответ, и это сообразуется с представлением, что CTLA-4 обычно подает Т-клеткам сигнал «выключись»
[700].
Хотя лаборатории и Блустоуна, и Эллисона пришли к одному и тому же выводу, их открытие оставалось неоднозначным. Отчасти так было потому, что антитело, прилипшее к CTLA-4, могло блокировать рецептор и не давать ему работать, однако, в принципе, способно было и на противоположное — включать его, а блокировка сигнала «выключись» дает тот же результат, как и сигнал стимуляции
[701]. Противоречие разрешилось, когда мыши, генетически видоизмененные так, чтобы у них не было CTLA-4, стали умирать молодыми из-за мощного размножения иммунных клеток: те заполоняли тело животного и производили агенты воспаления в ядовитых количествах
[702]. Это напрямую доказало, что CTLA-4 жизненно важен для выключения иммунного ответа, — а также что такое выключение необходимо телу не меньше включения.
Далее Краммел заготовил большие количества антител, чтобы проверить воздействие блокировки CTLA-4 на иммунных ответах разного типа. Но один конкретный эксперимент, который оказался решающим и привел к прорыву в медицине, — тот, который Краммел из-за нехватки времени проводил не сам. Он увлекся проверкой того, как блокировка CTLA-4 влияет на иммунные отклики против бактериальных белков
[703], и Эллисон попросил нового сотрудника лаборатории Дейну Лича проверить, как блокировка CTLA-4 действует на иммунный отклик против опухолей.
Лич ввел антитело в организм мыши, у которой был рак кишечника. Эллисон надеялся, что блокировка сигнала «выключить» у Т-клетки приведет к тому, что опухоли в толстой кишке окажутся под более действенным ударом иммунной системы, и их рост, возможно, замедлится. Результаты оказались даже лучше ожидаемых. «Когда Дейна Лич… показал мне исходные данные, меня они потрясли и изумили», — вспоминал позднее Эллисон
[704]. У всех подопытных животных опухоли исчезли полностью
[705]. За рождественские каникулы 1994 года группа Эллисона повторила тот же эксперимент вслепую: человек, анализировавший подопытных мышей, не знал, которую из них лечили. Лич зарядил эксперимент, уехал повидать подругу, и сам Эллисон наблюдал за опухолями
[706]. Поначалу они оставались прежнего размера. А затем, через две недели — «словно по волшебству»
[707], — всего у одной группы мышей опухоли начали регрессировать. Чуть погодя они исчезли совсем. Та группа мышей и была, конечно, той, которую лечили. «Блокада одной-единственной молекулы способна привести к полной регрессии опухоли — это ошеломительно», — сказал Эллисон
[708].
