В марте 2011 года FDA утвердило это лекарство, ему присвоили общее название «ипилимумаб» (невеликий шаг вперед по сравнению с MDX-10), фирменное — «Ервой». Тут же было предсказано, что 15 % из 68 000 пациентов, ежегодно диагностируемых с меланомой в США, будут лечиться «Ервоем». Курс из четырех доз изначально стоил 80 000 долларов и дороже, но продажам в 2015 году предрекали объем в два миллиарда долларов
[722]. Шумиха оказалась почти оправданной: действительные продажи препарата в 2015 году достигли 1,1 миллиарда долларов
[723]. Немудрено, что разработка лекарств, задействующих иммунную систему, стала самой стремительно развивающейся областью всей фармацевтической промышленности
[724].
Много чего еще можно улучшить. Снятие Т-клеток с тормозов может приводить к побочным эффектам, в том числе — к нежелательному воспалению на коже, в толстом кишечнике, печени и других органах. В некоторой мере это можно уравновешивать лекарствами, которые подавляют действие иммунной системы, однако иногда такие эффекты способны угрожать жизни. Вероятно, самая серьезная трудность состоит в том, что на это лечение откликается лишь часть пациентов. Эллисон это понимает: «Жалко, что оно не действует шире»
[725].
* * *
Желание Эллисона — помогать больше чем каждому пятому пациенту — не из области фантазий. Это не то же самое, как если бы самый преуспевающий строитель на свете объявил, что желает городить воздушные замки. У системы множество тормозов, есть другие контрольные точки, с которыми можно возиться, другие способы натравливать иммунные клетки на рак, еще действеннее. Работа Эллисона привела к первому лекарству такого рода, но оно не единственное.
В 1992 году японский ученый Тасуку Хондзё обнаружил другой белковый рецептор Т-клеток. Белки кодируются генами, и этот конкретный белок привлек внимание Хондзё в результате поиска генов, которые заставляют клетку погибать. Этому белку дали очередное громоздкое название — «запрогромированная клеточная гибель 1», или PD-1
[726]. Вообще-то имя получилось не по делу — в итоге оказалось, что этот рецептор никак не связан со смертью Т-клетки, — и много лет роль рецептора PD-1 оставалась загадкой. Крупная подсказка возникла, когда мышей генетически модифицировали так, чтобы у них не было гена, кодирующего рецептор PD-1. Без него иммунная система мыши откликалась энергичнее; стимулированные иммунные клетки больше размножались, и у некоторых мышей, особенно тех, что постарше, внезапно развилась аутоиммунная болезнь
[727]. Это согласовалось с представлением, что PD-1 еще и отправляет иммунным клеткам сигнал «выключись» — дополнительный тормоз системы, — и без него иммунная система отзывается мощнее, что очевидно из-за возникновения аутоиммунной болезни.
Теперь нам известно, что после включения в иммунный отклик всевозможные иммунные клетки, в том числе и Т-клетки, выставляют у себя на поверхности рецептор PD-1
[728]. Этот рецептор сцепляется с белками на поверхности других клеток, которые уже соприкоснулись с цитокинами, высвобожденными в рамках иммунного ответа. Как только рецептор PD-1 вступает в это взаимодействие, срабатывает сигнал «выключись», и иммунная клетка перестает быть агрессивной или же действует не слишком долго.
В этом смысле роли PD-1 и CTLA-4 пересекаются — и тот и другой тормозят иммунный отклик, — но действуют они в разных обстоятельствах. Белки, с которыми сцепляется PD-1, производятся в клетках, соприкоснувшихся с воспалением, тогда как CTLA-4 связывается с белками других иммунных клеток — дендритных, например. Следовательно, PD-1 может быть особенно важен, если нужно пригасить текущий местный отклик иммунной системы, а CTLA-4, вероятно, значимее для торможения всей системы как целого — для предотвращения аутоиммунной болезни, охватывающей весь организм. Понимание взаимодополняющих ролей различных тормозных устройств иммунной системы — это самые передовые исследования, но из того, что нам уже известно, блокада PD-1 может оказаться особенно мощным методом подпитки местного антиракового отклика: так можно спустить с цепи иммунные клетки, которым удалось проникнуть в опухоль, но чьи действия внутри ограничены тормозом PD-1.
Программа разработки лекарства, блокирующего PD-1, извлекла много полезного из данных, полученных при блокаде CTLA-4
[729]. Уже установлено, например, что для отчетливых улучшений у пациента нужно некоторое время, а также, самое главное, успех блокады CTLA-4 означает, что все крупнейшие фармацевтические компании по всему миру рвутся участвовать в этой программе. Клинические испытания вскоре установили, что для пациентов с меланомой блокада PD-1 даже более действенна, чем блокада CTLA-4, и опасных побочных эффектов у нее меньше
[730]. Оказалось, что и стойкие разновидности рака поддаются атаке иммунной системы, если снять ее с тормозов PD-1
[731]. С научной точки зрения это означало, что успехи, достигнутые благодаря блокаде CTLA-4, — не зигзаг удачи. Ключевая мысль всего этого подхода — в том, что мы можем бороться с болезнью, если не позволим иммунной системе отключаться, и эта мысль оказалась верной.
Это все еще лишь начало. Нам уже известно более двадцати других рецепторов-тормозов иммунной системы
[732]. В основном они отключают клетки тех или иных видов: естественных киллеров, макрофагов, дендритные клетки, Т-клетки, В-клетки или другие. Теперь нам предстоит проверить, и в научных лабораториях, и в компаниях разного калибра, способны ли антитела, блокирующие эти рецепторы, по отдельности или в комбинации, запускать мощный иммунный ответ, устраняющий рак во всяких его проявлениях. И не только рак: иммунные клетки отключаются и после борьбы с долгосрочными вирусными инфекциями — с ВИЧ, например. Отключение тормозов, вероятно, могло бы помочь усилить иммунный ответ и на долгосрочные инфекционные болезни.
