Вскоре после описываемого эпизода, в 1968 году, Милтон Векслер, бывший муж Леоноры Векслер, должен был отпраздновать в Лос-Анджелесе свое шестидесятилетие вместе с двумя дочерями: Элис (ей было 26 лет) и Нэнси (23 года). Однако, как оказалось, семья собралась вместе не только ради торжества. Милтон сообщил дочерям, что их пятидесятитрехлетняя мать страдает болезнью Хантингтона, разрушительным неврологическим расстройством, вызывающим прогрессирующую деградацию функций мозга: больные постепенно забывают абсолютно все и о близких, и о себе самих. Они также теряют контроль над собственными конечностями. Сначала нарушается походка, как в случае Леоноры, но по мере нарастания деградации больной также начинает совершать непроизвольные конвульсивные движения. Выражаясь научной терминологией, болезнь Хантингтона – наследственное заболевание, при котором у людей среднего возраста появляются периодические мышечные подергивания или спазмы и происходит постепенная дегенерация мозговых клеток, приводя к хорее, атетозу и ухудшению интеллектуальных функций. Лекарств, способных отсрочить это неуклонное движение к смерти, не было.
Элис и Нэнси вспомнили, что трое их дядюшек, братьев Леоноры, умерли в молодости, как и отец самой Леоноры, Абрахам Сейбин. Они уже понимали, что болезнь Хантингтона – наследственная. Милтону выпала тяжелая доля ответить на их естественный вопрос: «А какова вероятностьтого, что то же самое случится с каждой из нас?» Ответ отца был: «Пятьдесят на пятьдесят».
Болезнь, о которой мы говорили выше, открыл Джордж Хантингтон. Сам он родился в семье врачей и вырос в Ист-Хэмптоне на Лонг-Айленде, где еще мальчиком сопровождал отца на обходах больных. Получив диплом врача в Колумбийском университете, Хантингтон на несколько лет вернулся к семейной практике на Лонг-Айленде, а затем перебрался в Помрой, штат Огайо. В 1872 году он представил в Медицинской академии Мейджса и Мейсона в расположенном неподалеку Миддлпорте свою статью, озаглавленную «О хорее». Термин «хорея» происходит от греческого слова, означающего «танец»; с XVII века врачи называли этим словом болезни, при которых у больных наблюдались конвульсивные движения.
В статье молодого врача был мастерски описан синдром, позже получивший название «хорея Хантингтона», а ныне известный как «болезнь Хантингтона». В статье признавалось, что эта болезнь наследственная: «Если болезнь проявилась у одного или у обоих родителей, то один или более их отпрысков также неизбежно заболеют. Болезнь не минует ни одного поколения. Вступив в свои права, она остается у человека на всю жизнь». Иными словами, болезнь Хантингтона является наследуемой по доминантному типу. Также было очевидно, что она в равной степени поражает как мужчин, так и женщин, то есть ее ген находится где-то в двадцати двух неполовых хромосомах (аутосомах).
Тогда, в 1968 году, о болезни Хантингтона было известно не так много: она наследственная, необратимо прогрессирует, убивая нервные клетки в конкретных зонах мозга. Милтон Векслер основал Фонд по борьбе с наследственными заболеваниями (HDF) для сбора денег на исследование болезни Хантингтона и привлечения к ней внимания властей. Его дочь Нэнси активно участвовала в работе фонда. В 1970-е годы, когда стало очевидно, что для прогресса в работе необходимо лучше изучить генетику заболевания, она полностью взяла работу фонда в свои руки.
В Венесуэле есть озеро Маракайбо, на берегах которого царит жестокая нищета и к тому же гораздо чаще, чем обычно, встречается болезнь Хантингтона. В 1979 году Нэнси Векслер приступила к сбору образцов ДНК у крестьян и стала записывать родословные местных жителей, чтобы построить генеалогию всех местных жителей, пострадавших от этой болезни. Понимая, что в будущем недуг может поразить и ее, Нэнси Векслер заботилась о людях, живших в деревянных хижинах на сваях прямо над водой. При ходьбе эти люди раскачивались, как пьяные, точно как ее мать. Местные жители называли Нэнси Векслер «Катира» за длинные светлые волосы. Америко Негретте, ее венесуэльский коллега, впервые написавший о случаях болезни Хантингтона на берегах озера Маракайбо, рассказывает, что она превратила местных жителей в свою огромную семью, всякий раз приветствуя их «без наигранности и позерства, при встрече с венесуэльцами ее глаза просто лучились нежностью».
Цель экспедиций Нэнси Векслер заключалась в том, чтобы в конце концов найти ген, отвечающий за болезнь Хантингтона. Однако как генеалогия жителей Маракайбо могла помочь выявить виновника? Векслер и другие специалисты по генетическим болезням знали, что с людьми придется работать так же, как Морган и его ученики более века назад работали с дрозофилами. В эпоху секвенирования ДНК Векслер с коллегами могли отслеживать генетические маркеры в семейной родословной, то есть через несколько генетических скрещиваний, просто проанализировав ДНК в нескольких поколениях. Успехи в изучении патогенеза этой болезни начались за год до того, как Векслер приступила к своим генеалогическим исследованиям. Как и во многих других случаях научных прорывов, здесь не обошлось без интуитивной прозорливости.
В процессе работы над этой проблемой сформировался ежегодный ритуал: небольшая компания аспирантов из Университета штата Юта вместе с научными руководителями отправлялась на горный курорт Альта в горах Уосач-Маунтин на интенсивный семинар по своим профильным исследованиям (и, конечно, для того чтобы покататься на лыжах). Обычно к ним присоединялись двое-трое маститых ученых из других университетов, чтобы конструктивно покритиковать данные, предоставляемые каждым из волнующихся аспирантов. В 1978 году среди таких «тузов науки» были Дэвид Ботстейн из Массачусетского технологического института и Рон Дэвис из Стэнфорда.
Известные ученые, прибывшие на горный курорт, были весьма неординарными личностями. Дэвид Ботстейн был «склонен говорить и думать исключительно быстро, причем зачастую делал то и другое одновременно». Рон Дэвис – спокойный и сдержанный. В тот апрель в Юте Ботстейн и Дэвис, несмотря на полное несходство их темпераментов, обоюдно пришли к общему заключению. Они слушали доклад одного из аспирантов, ученика Марка Школьника – молодой человек с сожалением рассказывал о скудости генетических маркеров при бесплодном выискивании гена той или иной болезни. В этот момент Ботстейн и Дэвис обменялись взглядами и внезапно одновременно осознали истину. Хотя они специализировались на изучении дрожжей, оба одновременно догадались, как картировать человеческие гены! Новые ультрасовременные методы работы с рекомбинантной ДНК позволяли применить при изучении человека точно такой же генетический анализ, что уже использовался при картировании генов у других видов, но именно Ботстейн и Дэвис первыми реализовали на практике возможности этого метода в изучении генетики человека.
Методологическая находка Ботстейна и Дэвиса, ныне именуемая как «анализ сцепления», позволяет определить положение неизвестного генаотносительно известных генов-ориентиров. Принцип прост. Например, было бы непросто найти на карте США незнакомый для вас Спрингфилд, штат Масачусетс, если бы вы больше ничего не знали об этом городе, кроме названия. Если же я вам подскажу, что город Спрингфилд находится на половине пути между Нью-Йорком и Бостоном (двумя городами-ориентирами, обозначенными на карте), задача значительно упростится. Анализ сцепления позволяет проделать с генами то же самое: он выявляет связи между известными генетическими маркерами и неизвестными генами. Этот метод успешно зарекомендовал себя при работе с плодовыми мушками, использование его у человека представляло определенные трудности, поскольку у человека было известно очень мало генетических маркеров. Но Ботстейн и Дэвис осознали, что проблему возможно решить, используя достижения молекулярной биологии.
