Что же насчет лечения большинства генетических заболеваний? Мы уже достаточно знаем о многих из них, чтобы проводить раннюю диагностику, возможно, избегать, но почти не умеем их лечить. К счастью, в отдельных случаях наши генетические поиски помогли победить болезнь до конца и подобрать для некоторых заболеваний эффективную терапию.
Одна из наиболее воодушевляющих и свежих историй: борьба с распространенным заболеванием – высоким уровнем холестерина. По иронии судьбы этот этап связан с поиском редких мутаций у человека и, можно сказать, является побочным продуктом поиска. «Из всех интригующих последовательностей ДНК, о которых “проболтался” геном человека, – писал Стивен Холл, – наиболее многообещающей, пожалуй, выглядит мутация гена PCSK9, способная быстро и масштабно повлиять на здоровье человека». Липопротеин низкой плотности, так называемый «плохой» холестерин, выводится из кровотока рецепторами липопротеинов низкой плотности, расположенными на поверхности клеток печени. Такое взаимодействие регулирует белок под названием пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), имеющий сродство к рецептору липопротеинов низкой плотности. В 2003 году исследователи сообщили, что у пациентов с редкой формой гиперхолестеринемии в гене PCSK9 обнаружена мутация «с приобретением функции»: ген продуцировал слишком много такого белка, блокируя, таким образом, работу рецептора и мешая ему связывать «плохой» холестерин. Хелен Хоббс из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета заключила, что снижение уровня рецептора липопротеинов низкой плотности вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности, что может привести к гиперхолестеринемии. Для проверки этой гипотезы Хелен Хоббс обследовала пациентов, участвовавших в кардиологическом исследовании Dallas Heart Study. Она пришла к выводу, что некоторые мутации гена PCSK9 могут приводить как к увеличению, так и к снижению холестерина крови. Мутации, которые нарушают связывание PCSK9 с липопротеинами низкой плотности, приводят к увеличению эффективности работы рецептора и, как следствие этого, к понижению концентрации холестерина в крови. У таких носителей наблюдается пониженный холестерин липопротеинов низкой плотности и снижение риска инфаркта миокарда и другой сердечной патологии. Наиболее ярко эффект такого рода проявлялся среди афроамериканцев. Более того, она нашла одну здоровую женщину – афроамериканку, тренера по аэробике, которой было уже за сорок, гомозиготную по признаку мутации PCSK9. Белок PCSK9 у нее вообще не образовывался, а уровень холестерина составлял всего 14 мг/дл.
Убедившись, что генетическое типирование с PCSK9 в качестве мишени позволяет радикально снизить «плохой холестерин», фармацевтические компании принялись наперегонки разрабатывать лекарства, которые могли бы работать точно таким же образом. За десять лет было создано и одобрено два препарата направленного механизма действия с использованием моноклональных антител: один произвела компания Amgen, другой был совместным продуктом Regeneron (США) и Sanofi (Франция). Ожидается, что эти и подобные вещества станут фармацевтическими блокбастерами, востребованными не менее, чем статины (группа препаратов, действие которых направлено на снижение уровня холестерина в крови).
Довольно часто генетические заболевания приводят к прогрессирующему отмиранию клеток в той или иной ткани. При миодистрофии Дюшенна это происходит с мышцами, при болезни Хантингтона и Альцгеймера – с нервными клетками. Подобный патологический распад пока предотвратить невозможно. Пока мы в самом начале долгого пути, хотя мне порой кажется вполне вероятным, что со временем мы научимся лечить такие болезни при помощи технологии стволовых клеток. Большинство стволовых клеток в организме способны порождать лишь сами себя: так, из стволовой клетки печени может вырасти лишь полноценная клетка печени, но некоторые из них могут давать различные специализированные типы клеток. Простейший пример – свежеоплодотворенная яйцеклетка; это стволовая клетка с максимальным потенциалом. В итоге из нее образуются клетки всех известных типов, у человека их различают две сотни или более. Соответственно, стволовые клетки удобнее всего получать из эмбрионов; у взрослых они тоже встречаются, но такие стволовые клетки лишены эмбриональной способности превратиться в клетку любого типа. Работа по освоению потенциала этих многофункциональных клеток, по определению, связана с уничтожением эмбрионов. Из-за этических возражений против такой практики появились ограничения на выращивание новых линий стволовых клеток, из-за чего клеточного материала для таких исследований всегда не хватало. Наконец, в мае 2009 года эти ограничения были сняты специальным исполнительным указом по результатам опросов, отражающих волю большинства американцев.
Любой атеист согласится, что случится настоящая трагедия, как для науки, так и для всех, кто мог бы излечиться при помощи стволовых клеток, если исследования в этой области станут тормозиться из-за протестов религиозного характера. Однако дискуссии на морально-этические темы возникают повсеместно, и их исход прогнозировать весьма затруднительно. К счастью, последние исследования показывают, что существуют и альтернативные способы добиться многофункциональности стволовых клеток, не требующие уничтожать эмбрионы. Важнейшее достижение произошло в 2006 году, когда Синья Яманака и его коллеги из Киотского университета в Японии продемонстрировали четыре фактора транскрипции, способные менять закономерности регуляции генов и перепрограммировать клетки взрослого организма, превращая их в стволовые. Всего через шесть лет Яманака был удостоен Нобелевской премии за это открытие. Гарвардский ученый Дуг Мелтон, специализирующийся на биологии развития, посвятил свою карьеру исследованию стволовых клеток после того, как его сыну Сэму диагностировали диабет I типа. В 2014 году группа Мелтона сообщила, что из человеческих эмбриональных стволовых клеток удалось синтезировать β-клетки поджелудочной железы, которые были вживлены мышам и стали в их организме вырабатывать инсулин. СМИ поторопились, возвестив о прорыве в лечении диабета, думаю, потребуются годы клинических исследований, прежде чем эти надежды воплотятся в реальность.
На сегодняшний день лечение генетических заболеваний не вышло на уровень полноценной замены старых клеток на новые, выращенные из стволовых. Тем не менее мы уже умеем обеспечивать человека недостающими белками. Болезнь Гоше – редкое расстройство, встречающееся с частотой примерно 1:50 000. Оно возникает из-за мутации в гене глюкоцереброзидазы, приводящей к его недостаточности, которая в свою очередь приводит к накоплению глюкоцереброзида во многих тканях, включая селезенку, печень, почки, легкие, мозг и костный мозг. В 1994 году биотехнологическая компания Genzyme, воспользовавшись рекомбинантными методами, приступила к производству модифицированной разновидности фермента, который позволил бы обеспечить пациентов с дефектным геном этим жизненно важным белком.
Метод заместительной ферментной терапии не просто осуществим, но и весьма эффективен. Однако лечение обходится дорого, около 300 тысяч долларов в год. В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило разработанный Genzyme пероральный препарат для лечения некоторых форм болезни Гоше, но стоимость его остается крайне высокой. Биотехнологические компании отстаивают право высокой цены на препараты, направленные против так называемых орфанных (очень редких) заболеваний, мотивируя это высокой стоимостью этапов разработки лекарств, необходимостью инвестирования в научно-исследовательские и опытно-конструкторские технологии и поддержание бизнеса на устойчивом уровне. Специалисты по патентному праву и некоторые политики считают, что отдельные компании просто «задирают цены», являясь монополистами.
