В 1999 году Джесси Джелсинджер, юноша из Аризоны, узнал об эксперименте, который проводил Джеймс Уилсон, директор Института генетической терапии при Пенсильванском университете. Джелсинджер страдал недостаточностью орнитинтранскарбамилазы (OTC), наследственным заболеванием, при котором печень не способна перерабатывать мочевину, естественный продукт белкового обмена веществ. Эта болезнь смертельна, если ее не лечить, и, хотя у Джелсинджера была лишь легкая форма, он вызвался добровольцем, надеясь, что с его помощью будет найдено лекарство для себя и для других. В лечебной программе Пенсильванского университета в качестве генотерапевтических векторов использовали аденовирусы (один из вирусов этой группы вызывает простуду). Но через несколько часов после того, как вирусы внедрили нормальный ген орнитинтранскарбамилазы в клетки печени Джелсинджера, у того началась лихорадка. За действиями генетиков последовала крайне тяжелая инфекция, сопровождавшаяся тромбообразованием и печеночными кровотечениями. Через три дня после инъекции Джесси Джелсинджер умер.
Смерть юноши шокировала не только его семью, но и все исследовательское сообщество. Подробный ретроспективный анализ показал, что, хотя ранее в том же исследовании у двух пациентов наблюдались признаки печеночной интоксикации, об этих случаях не сообщили в регулирующие органы, кроме того, скрыли эту информацию от всех добровольцев, участвовавших в исследовании. Трагедия серьезно подкосила развитие генетической терапии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов временно заблокировало все подобные эксперименты в Пенсильванском университете и где бы то ни было. Президент Клинтон призвал повысить стандарты «информированного согласия», ратуя за право участников исследований знать обо всех потенциальных рисках. Если смерть Джелсинджера и принесла какую-либо пользу, то она состояла в ужесточении федерального надзора за клиническими испытаниями с участием людей.
Генно-терапевтическое сообщество все еще было взбудоражено произошедшими грустными событиями, когда из-за океана пришли вдохновляющие новости о достигнутом успехе. В 2000 году команда под руководством Алейна Фишера в парижской детской больнице Неккер применила генетическую терапию для лечения двух маленьких детей, которые страдали тяжелым комбинированным иммунодефицитом, поэтому с рождения содержались в стерильных камерах. Как и в случае с лечением аденозиндезаминазной недостаточности, врачи использовали ретровирус для доставки необходимого гена в клетки, взятые у малышей; затем эти клетки вводились им повторно. Однако необходимо отметить важную инновацию: французские исследователи собирали клетки для последующей модификации из костного мозга детей, стремясь получить самовоспроизводящиеся генетические заплатки. При делении стволовых клеток увеличивается не только количество самих этих клеток, но и количество специализированных соматических клеток, в которые стволовые клетки естественным образом превращаются при дифференциации. Следовательно, любые Т-лимфоциты, получающиеся из измененных стволовых клеток, также будут нести внедренный ген, поэтому повторные инфузии модифицированных клеток уже не нужны.
Именно так и вышло: десять месяцев спустя у обоих пациентов уже были Т-лимфоциты с рабочей копией ранее отсутствовавшего гена, и их иммунная система работала так же хорошо, как и у обычных детей. С тех пор методом Фишера лечили многих детей, страдающих тяжелым комбинированным иммунодефицитом. После долгого и не самого благоприятного начального этапа генетическая терапия наконец подошла к бесспорному успеху. Однако пить шампанское пришлось недолго. В октябре 2002 года врачи обнаружили у одного из тех первых пролеченных пациентов лейкемию – рак костного мозга. Напрашивался неизбежный вывод: генетическая терапия помогла ребенку излечиться от тяжелого комбинированногоиммунодефицита, но в качестве побочного эффекта дала рак. Таково грустное напоминание о том, что генетическая медицина, как и более традиционные фармацевтические методы, может обернуться непредвиденными последствиями.
Тогда казалось, что все хорошо: Алейн Фишер и Марина Каваццана-Кальво в апреле 2000 года представляют результаты своего фундаментального прорыва в области генетической терапии
Смерть Джесси Джелсинджера и инциденты с лейкемией заострили внимание на множестве сложных проблем, которые предстоит решить для того, чтобы соматическая генетическая терапия превратилась в медицинский мейнстрим. Но эта дисциплина постепенно совершенствуется, уже достигнуты заметные успехи в лечении рака, гемофилии и редкой формы слепоты. Возможно, самым ярким воплощением новой генетической терапии можно считать Кори Хааса, которому в 2008 году сделали операцию на глазах в детской больнице Филадельфии – всего в нескольких милях от той больницы, где ранее умер Джелсинджер. Через четыре дня он громко и пронзительно закричал на входе в филадельфийский зоопарк, когда впервые увидел яркое солнце. Кори страдал редкой формой слепоты, наследуемой по рецессивному принципу, врожденным амаврозом Лебера. Из-за дефектного гена RPE65 или иных генов, кодирующих белки сетчатки, участвующие в восприятии света, в сетчатке умирают и не восстанавливаются светочувствительные клетки. Ген RPE65 был введен Кори при помощи другого вектора, аденоассоциированного вируса, который, судя по всему, безвреден для человека и избирательно внедряет свою ДНК в конкретный участок человеческого генома; таким образом, была сведена к минимуму вероятность повредить какой-нибудь жизненно важный ген.
Однако некоторым сторонникам генетической терапии не терпится наконец-то дождаться реального прогресса. В 2015 году сорокачетырехлетняя Элизабет Пэрриш, генеральный директор биотехнологической компании Bio Viva из Сиэтла, вошла в историю, пройдя неоднозначную генетическую процедуру, в рамках которой попыталась обратить старение вспять. Не получив от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов соответствующего разрешения, Элизабет Пэрриш отправилась в колумбийскую клинику, где ей сделали инъекцию теломеразы, применив в качестве вектора аденоассоциированный вирус. По сообщению Bio Viva, Пэрриш стала «первым человеком в истории, успешно омолодившимся при помощи генетической терапии» – якобы теломеры у Элизабет Пэрриш стали длиннее. В принципе, я считаю, что риск – дело благородное, но опасаюсь, что генетическая терапия может быть вновь отброшена назад, если начинание Пэрриш не будет успешным или приведет к осложнениям.
Современная генетическая терапия далеко не ограничивается доставкой фунциональных последовательностей ДНК для замены поврежденного гена. В 2006 году двое американских ученых, Энди Файр и Крейг Мело, совместно получили Нобелевскую премию за открытие биологического процесса под названием РНК-интерференция (РНКи). РНКи – это естественный механизм, при помощи которого организм обнаруживает и разлагает инородный генетический материал. Если приспособить такой процесс для отбраковки дефективной РНК, продуцируемой мутантными генами, пока она не успела выстроить на основе такого «генетического сценария» нездоровый белок, то открывается захватывающий путь для излечения множества болезней. Несмотря на то что первые клинические испытания РНКи проходят с переменным успехом, некоторые биотехнологические компании, например Alnylam, уже нацелены на борьбу с рядом заболеваний, среди которых гемофилия, гиперхолестеринемия и гепатит.
