Две прерийные полевки, недавно нашедшие друг друга, с интересом рассматривают последовательность ДНК, которая кодирует их связь
Мы должны помнить о том, что человеческий мозг устроен гораздо сложнее, чем мозг мыши. Ни один грызун, хоть из прерий или с гор, еще не создал крупного произведения искусства. Тем не менее стоит иметь в виду самый отрезвляющий вывод проекта «Геном человека»: человеческий и мышиный геномы поразительно схожи. Базовая генетическая прошивка, управляющая как мышами, так и людьми, не сильно изменилась за 75 миллионов лет эволюции, с тех пор как наши пути развития разошлись.
Учитывая невозможность выделить у человека конкретные гены для инактивации или улучшения нашей природы, как это можно делать при генетических опытах на мышах, специалистам по генетике человека остается полагаться на своего рода естественные эксперименты – спонтанные генетические изменения, которые влияют на функционирование мозга. Многие из наиболее выраженных генетических нарушений влияют на умственные способности. Синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-й хромосомы, обусловливает, с одной стороны, более низкий коэффициент интеллекта, а с другой – неизменно благостное настроение. Людис синдромом Вильямса, вызванного утратой небольшой части 7-й хромосомы, также имеют низкий коэффициент интеллекта, но часто обладают выдающимися музыкальными способностями.
Во всех этих случаях психические аспекты конкретного расстройства являются побочными эффектами системной дисфункции. Таким образом, они могут поведать самый минимум о генетической подоплеке поведения. Это все равно, что обнаружить неожиданную для себя вещь: оказывается, компьютер не работает при отключенном питании. Хорошо, что теперь мы знаем, что для работы компьютера необходимо электричество, однако из факта того, что компьютер не работает, мы мало что узнаем о специфических функциях компьютера. Чтобы понять генетику поведения, нам нужно исследовать нарушения, непосредственно влияющие на умственные способности.
Среди психических расстройств, привлекших внимание специалистов по картированию генов, двумя самыми грозными являются биполярное аффективное расстройство (БАР, маниакально-депрессивный психоз) и шизофрения. Обе болезни имеют сильные генетические компоненты (конкордантность близнецов в отношении БАР достигает 80 %, а в отношении шизофрении около 50 %), и оба этих заболевания разрушительно влияют на психическое здоровье людей во всем мире. Один человек из ста страдает шизофренией, показатели заболеваемости БАР примерно такие же.
Как мы видели, сложность картирования полигенных признаков объясняется тем, что каждый отдельный ген вносит лишь небольшой вклад в общую картину, а сам признак часто опосредуется средой, как в случае с обоими вышеприведенными расстройствами. Однако эта общая сложность также спровоцировала необъективность со стороны исследователей: они склонны публиковать только положительные результаты, не сообщая о том, что осталось за кадром. Проблему усугубляет и обратное – понятное, но в конечном итоге контрпродуктивное стремление информировать о любой корреляции, выявленной после того, как изучение прочих генетических маркеров ничем не увенчалось. В идеальном случае выявление корреляции должно предшествовать более глубокому анализу, помогающему отделить значимые результаты от статистических совпадений: в конце концов, если мы исследуем достаточное число маркеров, нам следует время от времени ожидать появления случайной корреляции даже при отсутствии генетической связи. Сильный общественный натиск, связанный с получением результатов, заставляет исследователей делать преждевременные заявления, которые впоследствии приходится опровергать в связи с невозможностью их воспроизводимости, после того как другая группа специалистов не сможет воспроизвести опыт с теми же результатами.
Для выявления генов, ответственных за психическое заболевание, существуют и другие препятствия. Постановка диагноза психического заболевания, как бы он ни стандартизировался в справочниках по психиатрии, часто является скорее искусством, чем наукой. Случаи заболевания могут быть выявлены на основе неоднозначных симптомов, поэтому кому-то из пациентов может быть поставлен неверный диагноз; эти ложноположительные результаты часто вносят путаницу в процесс генного картирования. Другая сложность заключается в том, что расстройства выявляются и диагностируются в соответствии с их симптомами, и все же вполне вероятно, что ряд генетических причин приводит к формированию аналогичных наборов симптомов, то есть в разных случаях развитие шизофрении может обусловливаться различными генами. Даже очевидные различия между синдромами могут оказаться менее выраженными, если рассматривать их сквозь призму генетики. С 1957 года известно, что БАР и униполярная депрессия (состояние, характеризующееся только депрессией) представляют собой генетически отличные друг от друга синдромы, однако между ними существует некоторое генетическое совпадение: униполярная депрессия гораздо чаще встречается среди родственников пациентов с БАР, чем в популяции в целом.
Из-за этих причин крайне сложно выявить генетические причины психических расстройств. За годы, прошедшие с момента запуска проекта «Геном человека», в результате проведения десятков полногеномных поисков ассоциаций было выявлено более ста предполагаемых разновидностей ДНК, связанных с шизофренией. В ряде случаев были обнаружены поразительные совпадения между участками генов, задействованных в клиническом проявлении и шизофрении и депрессии. Кроме того, дефекты в этих генах могут быть причиной бредовых или галлюцинаторных эпизодов, характерных как для БАР, так и для шизофрении. История исследования этих тяжелых как для человека, так и для общества в целом заболеваний, увы, полна несбывшихся надежд. Несколько лет назад генетики Нил Риш и Дэвид Ботстейн метко охарактеризовали такие разочарования:
Недавнюю историю исследований генетического сцепления [маниакальной депрессии] можно сравнить только с ходом самой болезни. Эйфория, обусловленная выявлением связи, сменяется дисфорией из-за неспособности найти ее [в других популяциях]. Из-за этой закономерности многие специалисты в области психиатрической генетики и заинтересованные наблюдатели ощущают себя как на американских горках.
Я очень надеюсь, что, вступая в эпоху генетического анализа, мы положим конец поднадоевшей всем игре с генами и клиническими признаками заболевания по типу: «сейчас у нас это есть, а теперь – уже нет». В этом, я надеюсь, нам помогут две инновации. Во-первых, поиск генов с учетом так называемых генов-кандидатов. Благодаря новому пониманию генома человека и его функций можно конкретизировать поиск, выбирая гены, функции которых связаны с конкретным расстройством. Например, в случае БАР (состояния, по-видимому, обусловленного сбоем механизма регуляции мозгом концентрации определенных нейромедиаторов, в частности серотонина и дофамина) логичными кандидатами являются гены, кодирующие эти нейромедиаторы или их рецепторы. В 2002 году команда Эрика Лендера из Института Уайтхеда при Массачусетском технологическом институте провела исследование 76 генов-кандидатов, ответственных за развитие БАР. Было обнаружено, что с данным расстройством коррелирует только один ген, кодирующий специфический для мозга фактор роста нервов. Этот фактор представляет белок, поддерживающий жизнеспособность нейронов, стимулирующий их развитие и активность. В данный момент фактор роста нервов тестируется в качестве возможного лекарства от болезни Лу Герига (см. главу 5). Интересно, что ген, дефект которого приводит к этой тяжелой болезни, находится на 11-й хромосоме, на участке, который уже давно отслеживается в связи с развитием БАР. К сожалению, даже спустя десятилетие напряженной работы возникают споры о значении этой конкретной генетической ассоциации.
