Эпигенетика изучает изменения в работе генов, которые не влекут за собой изменений в основной последовательности ДНК. Эти изменения могут быть унаследованы при делении клеток или даже передаваться через поколения. Взаимодействие с окружающей средой может привести к изменениям в ДНК, только меняться будет не последовательность, а экспрессия генов. Химические метки в эпигеноме изменяют функции генов – активируют или деактивируют их, увеличивая или уменьшая их экспрессию.
Термин «эпигенетика» (что буквально означает «поверх генетики») впервые употребил в 1942 году британский ученый Конрад Хэл Уоддингтон. Он предложил теорию генетической ассимиляции, чтобы объяснить некоторые загадки в результатах своих исследований. Речь шла о признаке (фенотипе), который изначально возникал в ответ на условия окружающей среды, однако впоследствии закреплялся в геноме. Уоддингтон считал, что во время своего развития клетка похожа на шар, скатывающийся с холма, усеянного мелкими овражками. От удара о камень или порыва ветра он попадает в одну из ямок. И выбраться оттуда уже совсем непросто. То же происходит у эмбриональных клеток, которые изначально могут образовывать все типы клеток в организме (то есть являются плюрипотентными), но впоследствии их возможность превращаться из одного типа клеток в другой ограничивается (например, мышечные клетки не могут стать мозговыми). На них оказывается так называемое эпигенетическое воздействие, не затрагивающее генетическую информацию. Уоддингтон обнаружил, что может получать экстремальные фенотипы у плодовых мух (дополнительный набор крыльев), обрабатывая их эфиром, и затем размножать их, увеличивая частоту появления таких эффектов. Со временем двойные крылья будут появляться и без воздействия эфира. Хотя Уоддингтон показал, что такие изменения становятся более стабильными у каждого последующего поколения в результате отбора, он был подвергнут резкой критике со стороны своих коллег. Биолог-эволюционист Эрнст Майр считал, что Уоддингтон слишком увлекся трудами Ламарка о наследовании. Но его идеи стали пророческими и подтвердились опытами Майка Скиннера, сотрудников нашей лаборатории и других ученых.
Эпигенетика отвечает за изменения экспрессии генов без изменения основной последовательности ДНК (тех самых букв А, Т, Ц и Г). Она влияет на время и характер экспрессии генов. Эпигенетические метки определяют, будет ли доступен хроматин – материал, из которого состоят наши хромосомы, – комплексу белков, который контролирует экспрессию генов (это называется «транскрипционный механизм»). Если хроматин недоступен, экспрессии близлежащих генов не произойдет даже при наличии всех остальных необходимых факторов. Такие эпигенетические метки могут появляться, исчезать и меняться в ответ на то, что происходит в окружающей среде. То есть ген может атрофироваться в результате мутации (изменения в последовательности ДНК), и это приведет к производству усеченного или дефектного белка. Эпимутация (изменение эпигенетических меток), которая препятствует экспрессии гена, имеет точно такой же эффект – отсутствие функционального белка. Но это происходит по совершенно другой схеме и может привести к экспрессии гена не в том месте или не в то время. Любой из этих процессов может повлиять на работу организма и его реакцию на окружающую среду.
Эпигенетическое воздействие помогает объяснить, почему однояйцевые близнецы могут выглядеть и вести себя по-разному, когда вырастут, и почему у каждого из них есть свои факторы риска, несмотря на то что последовательность ДНК у них одинаковая. Получается, что эпигенетические изменения, которые они приобретают на протяжении всей жизни под влиянием окружающей среды, меняют экспрессию генов их ДНК. Хотите пример? Более 90 % однояйцевых близнецов примерно одного роста, но, если их разлучить, у них вряд ли будут развиваться одинаковые патологии, например алкоголизм, диабет, рак молочной железы или ревматоидный артрит. Это убедительно доказывает силу эпигенетического воздействия.
Эпигенетика стала набирать популярность относительно недавно благодаря достижениям в технологии секвенирования ДНК, которая и позволила обнаружить так называемые эпимутации. Мы уже давно знаем, что окружающая среда может влиять на экспрессию генов. Недавно было совершено новое провокационное открытие: оказывается, эпигенетические изменения, возникающие под воздействием химических веществ, могут передаваться будущим поколениям. Первым это доказал Майк Скиннер из Вашингтонского университета, однако специалисты моей лаборатории и другие ученые также обнаружили, что влияние окружающей среды на физиологию (в нашем случае – ожирение) может передаваться по наследству.
Это означает, что некоторые ваши гены прямо сейчас могут вести себя так же, как гены ваших родителей и даже бабушек и дедушек. То, что мы едим, сколько работаем, где живем, с кем общаемся, сколько спим, и даже то, как мы старимся, в конечном итоге может вызвать изменения эпигенома, в течение долгого времени влияя на экспрессию важных генов. Мы называем это эпигенетическими метками или эпимутациями, а такой тип наследования – эпигенетическим.
Должен отметить, что, по сравнению с генетикой, изучение эпигенетики все еще находится в зачаточном состоянии. Эта область науки по-прежнему страдает от антиламарковских настроений. Наследование эпигенетических изменений, в частности вызванных факторами окружающей среды, остается спорным вопросом, так как никто убедительно не показал механизм его действия. Да, наши исследования подтверждают, что воздействие некоторых ХВРЭС приводит к долгосрочным изменениям в структуре ДНК и это влияет на экспрессию многих генов, а команда Майка Скиннера выявила специфические изменения в метилировании ДНК, которые могут быть наследуемыми. Эпигенетическое наследование хорошо доказано у растений и червей, но свидетельств его проявления у людей гораздо меньше.
Один из важных эпигенетических механизмов называется метилированием ДНК (как правило, на цитозиновых нуклеотидах). Метильная группа представляет собой атом углерода, окруженный тремя атомами водородами, которые могут присоединяться к пятому положению цитозинового кольца, образуя так называемый 5-метилцитозин. Наличие или отсутствие блоков 5-метилцитозина влияет на структуру ДНК. Метилирование в частях гена, важных для его экспрессии (таких, как промоторы и энхансеры в регуляторных областях), может сильно влиять на то, произойдет экспрессия гена или нет. Как правило, более активное метилирование в промоторе гена подавляет его экспрессию, и наоборот. Например, мутации гена супрессора опухоли INK4A и гиперметилирование промоутера INK4A могут вызвать злокачественную меланому, потому что оба процесса приводят к потере белка INK4A
[77]. Понятия метилирования ДНК и регуляции экспрессии генов хорошо известны, и все же многие считают, что метилирование ДНК не может передаваться по наследству, по крайней мере не у млекопитающих, потому что этот процесс практически полностью стирается при развитии сперматозоида и яйцеклетки (то есть при так называемом перепрограммировании зародышевых клеток). На данный момент эта интригующая область исследований полна противоречий. Еще один важный механизм – это изменения, происходящие в гистонах. Это белки, вокруг которых завернута ДНК. Гистоны могут меняться в различных местах при добавлении метильных групп, ацетильных (двууглеродных) групп или фосфатов. Комбинация модификаций гистонов называется гистоновым кодом. Он может быть достаточно сложным и обеспечивать тонкую настройку экспрессии генов. Некоторые метилирования гистонов могут передаваться по наследству, по крайней мере у мышей. Это еще один важный кандидат на передачу наследственных эпигенетических изменений. Третий тип эпигенетических изменений предполагает экспрессию так называемых некодирующих РНК. Это крупные или мелкие молекулы РНК, которые не транслируются в белки. Не стану глубоко вдаваться в их биохимические характеристики или функции. Скажу лишь, что они могут изменять экспрессию генов и играют важную роль в нормальном развитии организма и его биологических процессов. Например, некодирующая РНК MIR31HG мешает экспрессии белка INK4A; более высокая экспрессия MIR31HG приводит к снижению экспрессии INK4A у пациентов с меланомой. Как повлияют изменения в экспрессии некодирующих РНК на несколько будущих поколений, еще предстоит определить.
