Если на этом этапе вы не наблюдали слишком опасных эффектов, если достаточная для лечения доза намного ниже той, которая вызывает опасные эффекты, и если выполнены все остальные условия, поздравляю – у вас есть вещество для клинических испытаний.
Клинические испытания I фазы
Регулирующие организации выдают разрешение на проведение экспериментов на людях, изучив данные об эффективности и безопасности вещества, полученные на доклинической стадии. Выделяют до четырех этапов клинических испытаний, три из которых проводят до выхода препарата на рынок – их называют испытаниями I, II и III фазы (далее КИ I, II и III фазы). Испытания IV фазы проводятся уже после начала широкого применения препарата.
Задача клинических испытаний I фазы – убедиться, что вещество-кандидат безопасно для человека. В них участвуют до нескольких десятков человек. Участников могут разделить на группы, которые получают разные дозы. Иногда может быть выделена контрольная группа, получающая плацебо. В КИ I фазы определяют максимально переносимую дозу – наибольшую дозу, не приводящую к токсическим эффектам, а также описывают эти эффекты (данные пригодятся при планировании следующих фаз). Исследование начинают с минимальной дозы, рассчитанной по результатам тестов на животных. Если все в порядке, дозу увеличивают. Вторая задача I фазы – изучить фармакокинетику и фармакодинамику вещества, теперь уже на людях.
Большинство испытаний I фазы проводят на здоровых людях. Хотя их называют добровольцами, а на сайтах рекрутирующих организаций обычно можно найти призывы принести пользу обществу, участие – платное. В экономически развитых странах доброволец может получить до нескольких тысяч долларов за одно исследование
[188]. Это работа, не всегда приятная и всегда рискованная. Нетрудно догадаться, кто за нее берется. Это необеспеченные студенты, социально неустроенные люди, бедные эмигранты и безработные.
В 2015 году в газете The Atlantic Daily вышло журналистское расследование “Жизнь профессиональной подопытной свинки”. Статья рассказала о том, что в США в КИ I фазы участвуют, как правило, одни и те же люди из небольшого и сплоченного сообщества. Они делятся информацией о новых клинических испытаниях в sms-рассылках, вместе ездят по стране, чтобы попасть в как можно большее количество исследований, обучают новичков, в том числе и тому, как обмануть рекрутеров и пройти отбор, даже если не соответствуешь требованиям. Многие в течение жизни участвуют в нескольких десятках экспериментов. Один из них поделился с журналистом историей “профессиональной подопытной свинки”:
Я узнал об этом от незнакомого чувака в баре. Тот уже хорошо выпил и болтал про место, где ему платили 2500 долларов за то, что он принимал обезболивающие и пил алкоголь. Все смеялись над ним типа: “Да ну, ты п…шь”.
Однако это оказалось правдой. Не имея постоянной работы и соблазнившись обещанием больших денег, он записался участником в четырехнедельное исследование взаимодействия обезболивающего и алкоголя.
Это было довольно жестко. Многим было очень плохо, я блевал. Персонал велел нам использовать ведра, а не туалет, чтобы они могли изучить блевотину и определить, какая часть таблетки переварилась до того, как выйти наружу. После первого раунда я придумал бегать в туалет сразу после каждой таблетки и блевать, чтобы избежать тяжелой побочки. Персонал ни о чем не догадался.
Использование нуждающихся людей может вызвать этические вопросы, но они хотя бы понимают, что происходит и каковы возможные риски. Более спорно использование в испытаниях I фазы пациентов, потерявших надежду на исцеление. Это может быть оправдано, если разрабатывается лекарство против опасного, неизлечимого заболевания. Или если вероятность побочных эффектов так высока, что его можно применять только на людях, которым оно дает шанс на спасение. Увы, иногда больных приглашают в исследование и для того, чтобы быстрее набрать нужное число участников или сэкономить: в отличие от добровольцев им не нужно платить.
Опрос показал, что более половины из таких пациентов не понимают смысла того, в чем участвуют, и считают, что это эксперимент по оценке эффективности лекарства. Большинство надеется на улучшение здоровья, хотя шансы на это ничтожны: дизайн исследований I фазы не предполагает лечение пациента, и вероятность, что вещество-кандидат работает, на этом этапе очень мала
[189].
Воспроизводятся ли на людях результаты испытаний на животных
Не более трети проектов по поиску вещества-кандидата доходят до стадии клинических испытаний, и только один из десяти дошедших завершается регистрацией лекарства. В некоторых областях медицины шансы еще меньше: в онкологии все этапы клинических испытаний проходит менее чем каждый двадцатый проект
[190]. Значительную их часть закрывают на ранних стадиях. Это происходит потому, что вещество не демонстрирует на людях эффективность, какой от него ожидали по результатам доклинических исследований, или оказалось опасным, хотя не причиняло лабораторным животным никакого вреда в тех же или даже бóльших дозах.
В 2006 году шестеро молодых людей были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в тяжелом состоянии. Все они были добровольцами в испытании I фазы препарата TGN1412 – такие коды обычно используют до присвоения лекарствам названия. Вещество TGN1412, разработанное германской компанией TeGenero, казалось многообещающим. Оно представляет собой антитело, связывающееся с рецепторами Т-клеток, которые играют центральную роль в работе иммунной системы. Предполагалось применять TGN1412 для лечения некоторых типов рака крови, ревматоидных артритов и других заболеваний, связанных с нарушением работы иммунной системы. Доклинические исследования, в том числе на макаках, не выявили никакой опасности.
Для проходившего в Великобритании испытания I фазы нашли восемь человек, каждому из которых заплатили по 2 тысячи фунтов стерлингов. Шестерых распределили в экспериментальную группу, двоих – в группу плацебо. Почти сразу после внутривенного введения все, кто получил препарат, ощутили сильный жар и боль во всем теле. Лица добровольцев распухли, пальцы рук и ног почернели и начали отмирать – одному из пострадавших пришлось их впоследствии ампутировать. Один из участников рассказал:
Я чувствовал, как моя голова распухает и становится размером со слоновью. Я боялся, что глаза выскочат из орбит. Внезапно меня охватила жуткая боль, которую я даже не могу описать. Затем она еще усилилась, а давление в голове было такое, как будто на ней припарковался грузовик.
