TGN1412 вызвал у добровольцев так называемый цитокиновый шторм – массовый выброс иммунными клетками белков, запускающих воспалительную реакцию. Это приводит к повсеместному отеку, похожему на острейшую аллергическую реакцию, и другим проявлениям острого воспаления во всем теле. Через некоторое время к уже описанным симптомам добавился отказ внутренних органов, двое оказались в угрожающем жизни состоянии. У одного добровольца отказали сердце, печень и почки, и он больше двух недель пролежал в коме.
К счастью, всех шестерых удалось спасти. Создавшая препарат компания TeGenero разорилась, а права на TGN1412 были выкуплены московским стартапом “Терамаб”, который переименовал препарат в TAB08 и приступил к проведению новых клинических испытаний, на этот раз в России. Доза препарата была значительно уменьшена, и теперь, по словам исследователей, безопасна. Но обнаружится ли у препарата в столь малой дозе терапевтический потенциал – большой вопрос. TGN1412 вызвал цитокиновый шторм в дозе в пятьсот раз меньшей, чем та, которую испытания на животных определили как максимальную безопасную. Позже были найдены не известные в момент драматического эксперимента тонкие различия в работе иммунных систем человека и макаки.
Пример TGN1412 учит нас тому, что любые исследования на животных не гарантируют безопасность людей, поэтому новый препарат как минимум не нужно вводить всем добровольцам одновременно. Увы, уже 2016 год показал, что урок выучили не все. На сей раз клиническое испытание I фазы закончилось трагедией: у одного из добровольцев констатировали смерть мозга, еще шестеро оказались в критическом состоянии, но выжили, хотя нервной системе троих был причинен необратимый ущерб. Вещество BIA 10–2474 должно было стать действующим на каннабиноидную систему обезболивающим. В доклинических исследованиях оно было обстоятельно и без осложнений проверено на разных животных, включая шимпанзе.
Одна из самых известных трагедий в истории фармакологии – история успокоительного препарата талидомид. Парадоксальным образом ее часто используют, чтобы обосновать важность доклинических испытаний на животных. Хотя скорее это яркая иллюстрация того, что те не дают никаких гарантий безопасности.
Талидомид оказался в поле зрения фармакологов из-за структурного сходства с уже зарегистрированными успокоительными препаратами. В 1957 году компания Chemie Grünenthal выпустила его на рынок как успокоительное. Среди показаний к применению была так называемая утренняя тошнота беременных. Под разными торговыми марками он успешно продавался в Германии, Великобритании, Австралии, Новой Зеландии и еще сорока странах. Первый тревожный звонок раздался в конце 1959 года. Было замечено, что при длительном приеме талидомид вызывает периферический неврит. Чуть позже стало ясно, что это мелочи по сравнению с постепенно открывающейся картиной глобальной катастрофы.
В декабре 1961 года журнал The Lancet опубликовал письмо австралийского гинеколога Уильяма Макбрайда, обратившего внимание на появление на свет сразу нескольких новорожденных с необычным дефектом конечностей (все матери принимали талидомид). Его опасения вскоре подтвердились: выяснилось, что талидомид обладает сильнейшим тератогенным эффектом, то есть вызывает нарушение внутриутробного развития плода, а именно недоразвитие глаз, деформацию ушей, внутренних органов. Самым распространенным дефектом была фокомелия (от греч. “тюленьи конечности”) – полное отсутствие или значительное недоразвитие рук и ног. К тому моменту, как продажи препарата были остановлены, у принимавших талидомид матерей уже родилось как минимум 10 тысяч детей с дефектами. Почти половина из них умерли в течение нескольких месяцев после рождения
[191].
В результате этой трагедии требование испытывать препарат на беременных животных стало во многих странах обязательным. Но лучше бы это было не единственным последствием. Сейчас принято говорить, что трагедия стала возможной, поскольку производитель не проверил талидомид на беременных животных. Но мы не знаем наверняка, так ли это: сотрудники Chemie Grünenthal уничтожили значительную часть документов. Упоминание о таких исследованиях есть, и к тому времени в столь крупных фармкомпаниях они были обычной практикой. Однако важно здесь то, что эти испытания в любом случае не могли предотвратить проблему.
После обнародования информации о связи талидомида и фокомелии сразу несколько исследовательских групп провели эксперименты на животных. В большинстве случаев обнаружить тератогенный эффект не удалось. У мышей он не наступает даже при дозировках порядка 4000 мг/кг
[192], хотя у человека проявляется уже при 0,5 мг/кг. Лишь у некоторых грызунов обнаружили влияние на развитие плода очень больших доз талидомида, причем сами эффекты были другими, фокомелия появлялась только у приматов. Причина в сложности метаболического пути, который талидомид проходит в организме. Он расщепляется с образованием более ста метаболитов, при этом разные виды животных расщепляют талидомид по-разному. Настолько по-разному, что при разработке лекарства у лабораторных животных не наблюдали успокоительного эффекта, ярко выраженного для человека.
Разное действие вещества на разные виды животных не редкость. Обзор 38 лекарств, тератогенных для человека, показал, что для плода мышей, крыс, кроликов, хомяков и обезьян опасны соответственно 85%, 80%, 60%, 45% и 30% из них. Любопытно, что в этой выборке обезьяны показали даже меньше сходства с людьми, чем грызуны
[193]. Например, лекарство от рака аминоптерин тератогенно для человека, но два исследования на обезьянах не выявили проблем. Хотя разброс результатов для конкретных видов в разных обзорах велик и зависит от выбранного метода, обычно авторы приходят к выводу, что верно предсказать тератогенный эффект у человека с помощью экспериментов на животных можно лишь чуть больше чем в половине случаев.
С другой стороны, известно более тысячи веществ, вызывающих аномалии плода у грызунов и других лабораторных животных, но не у человека. Можно предположить, что некоторое количество безопасных лекарств не доходит до рынка из-за того, что показывает на доклиническом этапе опасные эффекты, которые не проявились бы на клиническом. Показателен пример аспирина: сотни тысяч беременных женщин принимают его без негативных последствий, а для плода макак-резусов он опасен. Если бы производству аспирина предшествовали эксперименты на беременных макаках, его никогда не разрешили бы беременным женщинам. Это справедливо и для таких широко применяемых лекарств, как фуросемид, фенобарбитал, дигоксин и метронидазол, которые для некоторых животных исключительно токсичны в очень небольших по нашим меркам дозах. Согласно анализу FDA 1980 года, эксперименты на приматах правильно предсказывают безопасность для плода лишь в 80% случаев, на мышах и хомяках – в 35% случаев. Средний результат для разных видов и в этом случае был около 50%.
