Вышеизложенное касается не только тератогенности. Исследование 1990 года показало, что лишь 62% побочных эффектов выявили в доклинических испытаниях. Другой обзор – что 22 побочных эффекта были предсказаны верно, а 48 – неверно, то есть наблюдались у животных, но не у человека, а 20 наблюдались у человека, но не были предсказаны на животных. Несмотря на то что корреляция между результатами токсических тестов на животных и побочным действием у человека есть и отказываться от этих тестов ни в коем случае нельзя, они ненадежны и не гарантируют безопасности препарата.
Лишь 60% препаратов, дошедших до I фазы, переходят к следующей. На этом этапе проект может закрыться по разным причинам: из-за токсических эффектов, или потому, что максимально допустимая доза слишком мала для лечения, или потому, что фармакокинетика вещества у человека, например слишком быстрое выведение из организма, ставит возможность его применения под сомнение.
Клинические испытания II фазы
Цель испытаний II фазы – показать, что вещество может лечить людей. Здесь уже участвуют не здоровые добровольцы, а от 100 до 300 пациентов с целевым заболеванием, которых тщательно отбирают, чтобы получить достаточно однородную группу и не пропустить полезный эффект. Также в клинических испытаниях II фазы определяют оптимальные схемы лечения, на основе которых будет планироваться следующий этап. Для этого пациентов делят на несколько групп, получающих разные дозировки, и сравнивают результат.
Хотя результаты в разных областях отличаются, в среднем не более 30% проектов переходят от этой фазы к следующей. Самая распространенная проблема II фазы в том, что вещество впервые с начала разработки должно показать эффективность при лечении настоящей болезни у человека и это получается далеко не всегда. Вторая причина – проблемы с безопасностью, не выявленные на предыдущей стадии. Решение переходить к III фазе очень рискованно для компании-производителя, поскольку влечет за собой значительное удорожание проекта. Иногда проект закрывают из экономических соображений. Например, за время, прошедшее с начала разработки, на рынок мог выйти более дешевый и не менее эффективный препарат конкурента. В этом случае шансы нового лекарства на коммерческий успех снижаются, и дальнейшее увеличение затрат может быть сочтено неоправданным.
Иногда провал испытаний II фазы может неожиданно обернуться большой удачей. В 1992 году компания Pfizer начала испытания вещества-кандидата под кодовым номером UK-92,480. Разработчики надеялись, что ингибитор фермента PDE5 будет расслаблять сосуды сердца и помогать от стенокардии
[194]. Увы, эффект оказался ничтожно мал.
Заполняя по окончании испытания анкеты, некоторые добровольцы отметили в графе побочных эффектов невероятно сильную и длительную эрекцию. Никакого энтузиазма у исследователей это не вызвало, и UK-92,480 наверняка канул бы в небытие, если бы одному из членов команды не попалась на глаза статья, где обсуждалась роль PDE5 в механизме возникновения эрекции. В Pfizer поняли, что могли случайно наткнуться на золотую жилу. Было организовано масштабное испытание III фазы при участии 3700 пациентов с эректильной дисфункцией. UK-92,480 оказался эффективным в 63% случаев. Исследователи вспоминают, что хотя исследование было двойным слепым, понять, что пациент попал в экспериментальную группу, не составляло труда: многие категорически отказывались возвращать неиспользованные остатки препарата. Выведенный на рынок как “Виагра”, он стал одним из блокбастеров современной фармакологии с годовыми продажами, достигавшими на пике 1,88 миллиарда долларов США.
К причинам провала, характерным для предыдущей фазы, во II фазе добавляется отсутствие лечебного эффекта, которого ожидали по результатам доклинических исследований. Часто проблема вызвана недостаточным качеством последних. Все, что мы говорили о правильном дизайне РКИ, справедливо и для доклинического поиска. Отсутствие рандомизации, ослепления, двойного ослепления приводит к ошибочным результатам, которые не подтверждаются в исследованиях клинического этапа
[195].
Помимо того, есть специфические проблемы, связанные с использованием животных и клеточных культур. Невоспроизводимость лечебных эффектов, как и побочных, может быть вызвана слишком большими отличиями между организмами разных видов. Плюс мы редко можем проверить вещество на животном с той же болезнью, что у людей, и вынуждены использовать животные модели – аналогию слишком приблизительную, чтобы целиком на нее полагаться.
Еще меньше шансов воспроизвести на человеке эффект, который наблюдался только in vitro, например на культуре клеток. Наши представления о механизмах болезни настолько неполны, что такие изолированные находки не гарантируют пользы для пациента. В целом организме есть много факторов, отсутствующих в лабораторных условиях и способных кардинально изменить эффект. А недавно мы начали осознавать масштаб еще одной проблемы, которая ставит под сомнения результаты многих исследований на клеточных культурах.
Первого февраля 1950 года в гинекологическое отделение госпиталя Джонса Хопкинса поступила тридцатилетняя темнокожая женщина по имени Генриетта Лакс. Осмотр шейки матки выявил опухоль двух-трех сантиметров в диаметре. Биопсия подтвердила ее злокачественный характер: это была карцинома, по виду несколько отличавшаяся от большинства опухолей такого типа. Опухоль оказалась очень агрессивной. Несмотря на курс радиотерапии, состояние Генриетты стремительно ухудшалось, и в октябре того же года она скончалась. Вскрытие показало множественные метастазы практически во всех органах.
Полученная в ходе биопсии опухолевая ткань была передана для исследовательских целей в Лабораторию тканевых культур, созданную в том же госпитале. Руководитель лаборатории Джордж Ги собирал образцы тканей, поскольку преследовал амбициозную цель – создать и поддерживать коллекцию здоровых и патологических клеточных линий
[196], которые можно было бы использовать в качестве стандартных моделей для исследовательской работы. Сложность заключалась в недолговечности клеток. После определенного количества циклов деления они переставали размножаться и в течение нескольких дней умирали, а значит, требовались новые образцы. Конечно, иметь клеточные культуры, которые живут очень долго, было бы удобнее. Все клетки в такой культуре – одинаковые
[197] потомки одной исходной клетки, поэтому эксперименты можно было бы проводить длительно, неоднократно и результаты их были бы сравнимы.
