Последовавшие суды нанесли ущерб репутации Merck & Co и резко снизили стоимость ее акций. Но ни огласка, ни компенсационные выплаты не могли вернуть потерянные жизни и утраченное здоровье. Многолетнее умалчивание и неполная публикация результатов исследований привели к тому, что на рынке несколько лет присутствовал опасный препарат. По разным оценкам, за время применения “Виокса” от него пострадали от 89 до 130 тысяч пациентов.
Узнать о неполноте или искажении опубликованных данных можно, только сверяя статьи в медицинских журналах с информацией, направленной регулирующим организациям, или с протоколами, полученными от этических комитетов, дававших одобрение на проведение испытания. Предполагается, что исследование проводят в точном соответствии с заранее подготовленным протоколом, а если есть отклонения, исследователи сообщают об этом и объясняют причину. Однако сопоставление информации из этих источников показывают одну и ту же тенденцию: в публикациях подчеркивают позитивные результаты и преуменьшают негативные находки, а исходы, по которым оценивают результаты РКИ, и методы анализа меняют без каких-либо объяснений. Так, до четверти основных исходов, фигурирующих в протоколах, не упомянуты в статьях. И в основном это исходы, представляющие препарат в негативном свете.
Крупный скандал разразился в связи с пароксетином (торговая марка “Паксил”). В 1992 году этот антидепрессант был выведен на рынок фармацевтической компанией SmithKline Beecham
[226], а в 2012 году производителя оштрафовали на 3 миллиарда долларов США за сокрытие информации об исследовании № 329, в котором изучали лечение подростковых депрессий. Исследование показало, что эффективность пароксетина не лучше, чем у плацебо, и обнаружило побочные эффекты, в частности суицидальное поведение. SmithKline Beecham отказалась от идеи получить разрешение на использование “Паксила” в педиатрии, но у руководства возникли опасения, что эта неудача может подорвать популярность препарата – он уже применялся для взрослых и пользовался коммерческим успехом. Только в США “Паксил” приносил 12 миллиардов долларов в год, такими фантастическими продажами нельзя было рисковать.
Было принято решение “эффективно управлять распространением информации, с тем чтобы минимизировать потенциальный негативный коммерческий эффект”, для чего опубликовать “позитивные данные исследования 329”. Чтобы сделать “из дерьма конфетку”
[227], было нанято агентство по медицинским коммуникациям. За сумму, чуть превышающую 17 тысяч долларов, агентство взялось написать несколько вариантов статьи и обеспечить взаимодействие с редакторами журналов. В качестве исходного материала в агентство был передан подробный отчет об исследовании на 1400 страницах. Конечно, формулировки в отчете смягчали найденные проблемы, но он не создавал ложного впечатления, что препарат эффективен и безопасен. Уже в первом варианте написанной агентством статьи выводы резко изменились. Число первичных исходов
[228] увеличилось с двух до восьми, показатели четырех из них были ожидаемо лучше в группе “Паксила”. Побочные эффекты были приуменьшены, а выводы сообщали, что “препарат хорошо переносится и эффективен при лечении депрессии у подростков”.
Статья была опубликована в Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Конечно, редакторы журнала не могли знать о происходящем, но признаки того, что с данными не все в порядке, должны были насторожить. Статья, написанная маркетинговым агентством, впоследствии цитировалась в других научных работах 226 раз и использовалась для обоснования применения пароксетина.
В отдел маркетинга SmithKline Beecham статья поступила с сопроводительным комментарием сотрудника отдела продаж о “революционном исследовании”, демонстрирующем “исключительную эффективность и безопасность “Паксила” для лечения подростковой депрессии”. Так буквально за два шага неэффективный препарат с опасным побочным действием превратился в чудо медицины – надежное и безопасное. Попытка спасти легитимные продажи взрослым превратилась в рекламу офф-лейбл применения (калька с англ. off-label, “за пределами инструкции, этикетки”) для подростков: под этим термином понимают назначение разрешенного препарата по показаниям, не входящим в перечень официально разрешенных, – не всегда законная
[229], но достаточно распространенная практика.
В 2003 году британский регулятор MHRA
[230] проанализировал исследование № 329 и другие и обнаружил сокрытие информации. Последовал запрет на применение пароксетина для лечения подростков и возбуждение уголовного дела. Через четыре года уголовные обвинения были сняты, но помимо трехмиллиардного штрафа GSK выплатила еще миллиард по иску о связи 450 самоубийств с приемом пароксетина. Компания обязалась создать публичный реестр всех данных о проводимых ею клинических испытаниях. Вслед за ней аналогичные реестры в интернете создали Pfizer, Eli Lilly и Merck & Co.
Под влиянием этой истории Международный комитет редакторов медицинских журналов
[231] заявил в 2005 году, что входящие в него журналы не будут публиковать исследования, которые не были предварительно зарегистрированы. Под предварительной регистрацией понимают публикацию еще до начала исследования на стороннем независимом ресурсе всех связанных с исследованием деталей, таких как дизайн, исходы, принцип отбора пациентов, методы анализа данных: это мешает публиковать результаты избирательно или не публиковать их вовсе – останутся следы того, что испытание проводилось, и перечень исходов, которые планировалось оценить. В США такая база доступна в интернете по адресу ClinicalTrials.gov еще с 2000 года. Однако ее существование долго игнорировалось, и только требование Международного комитета редакторов медицинских журналов переломило ситуацию – всего за месяц количество зарегистрированных в базе клинических исследований увеличилось вдвое.
Вслед за этим некоторые журналы потребовали предоставлять вместе со статьей исходные протоколы испытаний. А в 2007 году FDA сделало предварительную регистрацию клинических исследований обязательной и объявило о грозящих нарушителям наказаниях. В 2008 году вышла обновленная версия Хельсинкской декларации, в которой теперь четко прописали, что “любое клиническое исследование должно быть зарегистрировано в общедоступной базе данных до того, как в испытание включен первый участник”. В настоящее время такие публичные базы созданы в еще двух десятках стран, существует и международная база ВОЗ. К сожалению, в России обязательная публичная предварительная регистрация медицинских исследований носит формальный характер и реализуется таким образом, что в принципе не может выполнять предписанных ей функций.
