Единственным распространенным и эффективным инструментом анализа публикаций пока остаются вторичные исследования, по праву занимающие место на вершине современной версии пирамиды доказательств. В первую очередь это систематические обзоры. Обзор литературы – распространенный жанр, но систематическим он может называться, только если содержит детальное описание методики поиска и критериев включения публикаций в обзор. Это нужно, чтобы любой мог оценить его объективность и при желании повторить. Доказательность систематических обзоров выше, чем у отдельных РКИ, поскольку они суммируют выводы всех исследований надлежащего качества на эту тему.
Качество систематических обзоров зависит от использованной методики. Среди самых высококачественных – обзоры Кокрейна (ранее – Кокрейновское сотрудничество), названной в честь Арчи Кокрейна некоммерческой организации. Она создана в 1993 году, чтобы помогать врачам, пациентам, законодателям и управляющим медицинской помощью организациям принимать основанные на доказательствах решения. Она объединяет несколько десятков экспертных групп и более 30 тысяч добровольцев по всему миру. Репутация Кокрейна столь серьезна, что он является официальным партнером ВОЗ, имеет право назначать своего представителя для участия в заседаниях ВОЗ и выступать на них с заявлениями.
Систематический обзор часто включает метаанализ – статистическую процедуру, которая суммирует данные из нескольких исследований и делает на их основании общий статистический вывод. Результаты метаанализа представляют в виде лесной диаграммы
[238]. Вот как она выглядит.
Этот метаанализ был сделан для того, чтобы понять, применять ли кортикостероиды в случае риска досрочных родов. В конце 1970-х несколько исследований показали, что применение кортикостероидов увеличивает шансы ребенка выжить, поскольку снижает вероятность острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) – воспалительного заболевания легких, часто приводящего к гибели новорожденного. Но выводы были неоднозначны, не все исследования продемонстрировали статистически значимый эффект.
Метаанализ суммировал их результаты. В каждом из семи экспериментов кортикостероиды сравнили с плацебо. Исследования подписаны именами авторов и годом публикации. Связанная с исследованием горизонтальная линия обозначает полученное отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio) – отношение вероятностей исхода (в этом случае ОРДС) в группах. Если отношение шансов равно единице, то вероятность развития ОРДС одинакова с кортикостероидами и без них. Если меньше единицы, то кортикостероиды ее снижают, а значит, полезны. Если больше единицы, то повышают.
Длина отрезка обозначает доверительный интервал
[239]. Он отражает связанную с силой эффекта неопределенность: чем шире доверительный интервал, тем менее точно мы знаем, в какой точке расположено истинное значение ОШ. Точка на доверительном интервале – наиболее вероятное значение. Вертикальную линию под единицей называют линией отсутствия различий. Если доверительный интервал не пересекает линию отсутствия различий
[240], между кортикостероидами и плацебо есть разница. Если пересекает или прикасается к ней, то мы не можем однозначно утверждать, существует разница между группами или нет. В нашем примере доверительные интервалы трех исследований из семи пересекают линию отсутствия различий, то есть статистически незначимы.
В результате специальной статистической процедуры данные отдельных исследований суммируют и получают общий вывод, показанный ромбом в самом низу лесной диаграммы. Видно, что общий доверительный интервал не пересекает линию отсутствия различий, его максимальное значение меньше единицы, а значит, мы можем говорить о том, что применение кортикостероидов статистически значимо снижает риск ОРДС. Этот метаанализ помог внедрить кортикостероиды в акушерскую практику и спасти жизни тысяч новорожденных. А лесную диаграмму его самой первой версии можно теперь увидеть на логотипе Кокрейна – для организации этот обзор стал одним из первых важных успехов.
Метаанализ решает сразу несколько проблем. Во-первых, он помогает сделать общий вывод на основе нескольких исследований, давших разные и даже противоречивые результаты. Во-вторых, метаанализ может обнаружить эффект, который отдельные эксперименты не обнаружили, поскольку количество участников в каждом из них по отдельности было слишком мало – им не хватало статистической мощности. Напомню, статистическая мощность характеризует вероятность, что эксперимент обнаружит существующий эффект.
Вовремя сделанный метаанализ может сберечь и ресурсы исследователей, и жизни. Авторы метаанализа экспериментов по уменьшению кровотечения во время операций на сердце с помощью апротинина обнаружили, что статистически значимый положительный результат мог быть получен еще в 1992 году. Для этого достаточно было сделать метаанализ после первых двенадцати исследований, в которых суммарно участвовало 2400 пациентов. Однако за ними последовало еще пятьдесят два клинических эксперимента, а общее количество пациентов достигло 8 тысяч. Сделанный раньше метаанализ мог не только сберечь ресурсы, но и предотвратить неэтичные исследования, в которых половина пациентов получала вместо эффективной терапии плацебо.
Увы, этот случай не уникален. Клинические испытания часто проводят без учета суммированных результатов более ранних. В 2005 году было подсчитано, что это происходит примерно в половине случаев. А если их и учитывают, то обычно не делают повторный метаанализ по окончании исследования, включив в него только что полученные результаты. Обзоры, которые обновляют свой вывод после каждой новой публикации, называют кумулятивными. Их использование помогает вовремя обнаружить, что данных накоплено достаточно, вывод подкреплен убедительными доказательствами и дальнейшие исследования нерациональны, неэтичны или вредны.
Таким образом, современная пирамида медицинских доказательств дополнена вторичными исследованиями – систематическими обзорами с метаанализом – и выглядит вот так.
Находящиеся выше в иерархии виды доказательств не всегда и не безусловно лучше тех, что ниже. Каждый тип исследований оптимален именно для своих задач. Даже низко расположенные отчеты об отдельных случаях могут быть незаменимы. Они идеально подходят для того, чтобы быстро оповестить о возможной проблеме, например рассказать о подозрении на опасное побочное действие лекарства, как в случае публикации Макбрайда о возможной связи талидомида и фокомелии. А контролируемые наблюдательные исследования – когортные и случай-контроль – незаменимы для изучения факторов риска. Они потенциально полезны и для выявления отдаленных последствий применения лекарственных препаратов, поскольку могут охватить гораздо больший период, чем РКИ.
