При всех уже названных преимуществах систематических обзоров нельзя абсолютизировать и их. Большое высококачественное РКИ более надежно, чем метаанализ нескольких маленьких. Увы, вторичные исследования хороши ровно настолько, насколько хороши работы, которые они суммируют. Нередко крупное РКИ хорошего качества приходит к иному выводу, чем предшествовавший ему метаанализ с небольшой выборкой.
В течение тридцати лет внутривенное введение кортикостероидов было стандартной практикой при оказании неотложной помощи больным с травмой головы. В 1997 году по результатам метаанализа 13 РКИ с общим числом участников около 2 тысяч было высказано предположение, что кортикостероиды несколько снижают смертность. За ним последовало плацебо-контролируемое клиническое испытание CRASH с 20 тысячами участников, которое показало, что смертность в получавшей кортикостероиды группе, наоборот, выше. Практика их применения при травме головы ежегодно приводила к 5 тысячам смертей.
Важно также помнить, что результаты не всех исследований публикуются. Поскольку неопубликованными остаются в основном исследования с отрицательным результатом, метаанализы могут переоценивать усредненный эффект. Обязательная регистрация клинических исследований помогает отследить те, что не завершились публикацией, запросить недостающие данные и учесть проблему в выводах.
Переход на личности
Как вы уже заметили, доказательная медицина опирается на средние показатели для некоторой популяции. Возникает резонный вопрос: насколько они касаются конкретного человека, имеют ли отношение лично ко мне, не описывает ли доказательная медицина лечение “сферического коня в вакууме”?
[241]
Действительно, очень немногие будут реагировать на лечение в точном соответствии со средним значением, полученным в ходе клинических испытаний: кто-то будет реагировать чуть лучше, кто-то чуть хуже. Не каждый испытает побочные эффекты, а те, кто испытает, будут переносить их по-разному. И дело не только в физиологических особенностях организма: они будут по-разному влиять на человека в зависимости от того, как он живет и какие у него ценности. Так, нарушение эрекции, иногда сопровождающее прием антидепрессантов, мужчина, состоящий в романтических отношениях, перенесет хуже, чем одинокий. А сонливость будет больше мешать человеку, ежедневно занятому интенсивным умственным трудом, и меньше пенсионеру.
Пародийный образ доказательной медицины, придуманный ее критиками, предполагает слепое принятие решений на основе цифр, без оглядки на здравый смысл и нужды конкретного пациента. Врач и правда может испытывать соблазн решить, будто он лучше пациента знает, что тому нужно. Но если он действительно практикует доказательную медицину, то помнит: лучшее лечение – то, что уменьшает страдания конкретного человека, а не то, что улучшает статистику или снижает количество койко-дней.
Учитывать в результатах РКИ качество жизни пациентов помогает относительно недавнее нововведение – заполняемые пациентами опросники PROM (англ. Patient Reported Outcome Measures). Хотя с помощью PROM по-прежнему определяют среднее значение для популяции, они помогают понять, как лечение влияет на те исходы, которые важны для пациента, но ранее игнорировались в ходе клинических экспериментов. Так, например, опросник EPIC-26, призванный определить качество жизни пациентов с раком простаты, содержит вопросы о непроизвольном мочеиспускании и сексуальной жизни.
В сочетании с данными о смертности и побочных эффектах оцененные с помощью PROM исходы помогают выбрать лечение, учитывающее потребности конкретного пациента. Полученные в ходе РКИ данные превращаются в индивидуальное назначение в процессе совместного принятия решения пациентом и врачом. Роль врача – дать пациенту основанную на лучших доказательствах информацию о существующих альтернативах и их возможных последствиях.
Интересной попыткой индивидуализации посредством эксперимента на конкретном пациенте стали исследования n-of-1 (англ. “с количеством участников, равным одному”). В ходе такого эксперимента каждый участник получает в случайном порядке разные лекарства.
Этот дизайн был опробован при подборе обезболивающих пациентам с остеоартритом. Некоторым хорошо помогал дешевый и имеющий немного побочных эффектов парацетамол. Другие же испытали достаточное облегчение лишь при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в среднем более эффективных, но более дорогих и имеющих больше побочных эффектов. Исследователи предположили, что, если просто чередовать разные лекарства, эффект парацетамола может маскироваться эффектом ноцебо – более дешевое лекарство будет воспринято как менее эффективное. Поэтому препараты приготовили в виде одинаковых таблеток, подписанных как А и Б. Каждый пациент получал их в случайной последовательности, не зная, что именно принимает. Хотя в среднем НПВП более эффективны, исследование помогло выделить пациентов, которым парацетамол помогал не хуже.
Какое-то время исследованиям n-of-1 прочили роль универсального решения проблемы персонализации. Однако на практике они не прижились. Во-первых, сказалась исключительная трудоемкость: организовать такой подбор лекарств в условиях клиники сложно и дорого. Во-вторых, слишком много больных отказывалось от участия: попробовав первое лекарство, они уже не хотели менять его на другое. В-третьих, последовательное сравнение ненадежно: на эффект второго лекарства может накладываться недавний прием первого. И эту проблему нельзя решить длительными паузами между эпизодами приема: оставлять пациента без лечения неэтично, к тому же это еще больше увеличивает отток пациентов. В конечном счете исследования n-of-1 так и не смогли продемонстрировать преимуществ.
☛ В онкологии делаются попытки экспериментально подбирать лечение для конкретного пациента путем проб чувствительности к химиотерапии (англ. сhemotherapy resistance/sensitivity assays, CSRA, анализ на устойчивость и ответ к химиотерапии). У пациента берут образец опухолевой ткани, выращивают клеточную культуру и проводят сравнительный эксперимент на ее чувствительность к разным комбинациям противоопухолевых препаратов. Пока убедительных данных за эффективность метода нет. Судя по всему, поведение опухолевой ткани в пробирке очень отличается от ее же поведения в организме. Кроме того, опухоль неоднородна, и разные ее участки могут по-разному отвечать на химиотерапию, поэтому сделанные на основе отдельных проб тесты не гарантируют такой же ответ всей опухоли и метастазов в теле пациента. С учетом этих ограничений врачам не рекомендовано опираться на результаты CSRA. Исследования продолжаются.
Похожий подход – использование мышиных аватаров. Но в этом случае опухолевую ткань пациента не культивируют в пробирке, а пересаживают лабораторным животным с подавленным иммунитетом, что позволяет опухоли прижиться. Затем животным дают разные противоопухолевые препараты и смотрят, какой эффективнее. Таким образом, мы получаем сравнительный эксперимент с опухолевой тканью конкретного пациента в целом организме. Этому методу пока тоже не удалось продемонстрировать эффективность. Обычные опасения в связи с тем, что эксперименты на животных редко воспроизводятся на людях, справедливы и для данного случая: иммунные системы человека и других видов сильно различаются. Более того, недавно было показано, что после пересадки из организма человека животным опухолевые клетки претерпевают серьезные изменения. И есть еще одна проблема: подбор терапии на аватарах занимает очень много времени, а у пациентов с агрессивными видами рака часто нет времени ждать результатов.
