Мутанты вызывают до 70 % всех злокачественных образований. Хорошая новость в том, что для каждого вида рака характерна своя мутация p53, которую можно установить и обнаруживать при рутинном анализе. Так, Лейн установил, замена какой конкретно аминокислоты в определенной точке молекулы «стража генома» приводит к развитию рака прямой кишки, от которого погиб его отец. Узнали в Данди и адрес роковой подмены аминокислоты под воздействием бензпирена в организме курильщика, у которого развился рак легких. Пришлось даже объясняться с юристами табачных компаний, очень просившими Лейна «не заявлять об этом столь определенно».
Но от такого предложения можно было отказаться, потому что запугивать ученых уже поздно. Белком p53 оперативно занялись сотни лабораторий по всему миру. В первую очередь искали средства от рака.
Самая простая идея – помочь «стражу генома» в случаях, когда мутации p53 нет: таких раковых больных более 11 миллионов. Например, концентрацию правящего белка можно поднять, задавив оппозицию. В 2004 г. Любомир Ваcсилев сумел ингибировать белок Mdm2 в организме мышей и свести на нет опухоли у подопытных животных. Летом 2010 г. в четырех городах Франции компания Hoffmann-La Roche начала клинические испытания ингибитора на больных с липосаркомой.
Результаты пока не опубликованы, но в частных беседах испытатели не высказывают энтузиазма. Вообще, в геноме человека оппозиция «стражу генома» нужна. Она под ручку провожает белок p53 в митохондрию, откуда правитель генома запускает процесс самоубийства раковой клетки. Без Mdm2 «страж генома» выбирает роль «правительства профессионалов, которое должно работать при любом режиме» и помогает копированию измененной ДНК, позволяя раковым клеткам если не размножиться, то по крайней мере воспроизвести свою численность.
С другой стороны, если отключить p53 вовсе и передать власть оппозиции, клетка обнуляет все настройки и превращается в стволовую. Арнольд Левин уже сказал, что p53 – страж не только генома, но и эпигенома. Он придает клетке индивидуальность, как элита придает индивидуальность обществу: во всем мире простые люди похожи друг на друга, а правящие классы имеют разные идеи и воспитание; убери элиту – и не узнаешь народ.
Хотя опыт с ингибитором нельзя назвать удачным, он продвинул вперед диагностику. Каждый день в теле среднего человека «страж генома» списывает 50 миллиардов неремонтопригодных клеток. При наличии опухоли несколько десятков миллионов из них – раковые. Материал с мутациями поступает в кровь, и по анализу ДНК можно сказать, остались ли еще злокачественные образования. Это очень важно знать после операции – решая, назначать ли химиотерапию, которая стоит до 100 тысяч евро и может причинить немалый вред. Лейн по этому поводу полон оптимизма: можно облегчить и удешевить диагностику рака, на которую расходуется по 40 миллиардов долларов в год.
Чтобы найти способ манипулировать клеточным правительством, обратились к его истории. Откуда вообще взялся этот белок p53? Ему уже миллиард лет, он в тысячу раз старше человечества. За это время сделал большую карьеру. Возник он еще у беспозвоночных. Начинал, так сказать, простым слесарем: опознавал повреждения ДНК и собственноручно их залечивал. Когда наши предки вышли на сушу из океана, обзавелся двумя племянниками – p63 и p73. Они дублируют его функции и по-хорошему конкурируют с дядей.
По ходу эволюции p53 уже не чинил сам каждую поломку, а научился включать гены, отвечающие за синтез приспособленного под конкретную задачу фермента. Хотя «страж генома» – это такой директор завода, который в критической ситуации сам встает к станку, основная его функция – сбор информации. Белок p53 реагирует на тысячи сигналов от всех систем клетки и распоряжается генами, ответственными за всевозможные процессы. Свой завод он «взрывает, чтобы не достался врагу» только при самой серьезной опасности, а в мирное время его задача – руководить производством.
Как это бывает с руководителями, каждый имеет свой характер. Примерно 30 тысяч лет назад человеческий род разделился на две части, и в одной «страж генома» более бдителен и чаще отдает решительные приказы. У таких людей вероятность заболеть раком меньше, но они редко доживают до 75 лет, потому что их клетки чаще обновляются, быстрее стареют.
Бдительность не всегда хороша. Смерть от инсульта представляет собой массовое проявление бдительности со стороны «стражей генома». При нарушении снабжения клеток кислородом p53 принимает решение о несовместимости гипоксии с жизнью. Если найти способ притупить эту бдительность, можно было бы сократить потери.
Эксперименты на мышах тут не во всем помогут. В организме грызунов белок p53 играет несколько иную роль. Да и у людей его функции сильно различаются. По-разному работает p53 у мужчин и женщин (отсюда неодинаковая предрасположенность двух полов к разным видам рака), у русских и китайцев (например, китайские женщины подвержены раку носоглотки в 80 раз сильнее, чем русские).
Наконец, рак – удобная для изучения болезнь: заметные мутации, громадные количества p53, массовые жертвоприношения. А чем занят директор генома при не столь смертельных патологиях? Что предпринимает он при аутизме, диабете, ожирении? Мыши ответ не дадут, эксперименты на людях неэтичны, манипуляции с геномом пациента незаконны. Даже если правительству какой-нибудь страны понравится идея пустить часть населения на опыты, с p53 это не поможет. Он забрал себе слишком большую власть.
Всего лишь за четверть века число работ об этом белке перевалило за 50 тысяч. Мы знаем две тысячи генов, которые p53 включает и выключает; по расчетам биоинформатиков, их вдвое больше. Пётр Чумаков говорит, что уходят последние годы, когда один человек может усвоить все знания о белке p53. Еще немного – и удержать всё в уме сумеет лишь компьютер, а нам останется строить цифровые симуляции. Поначалу, видимо, не слишком удачные: объект изучения сам представляет собой биологический компьютер. Который оперирует на малопонятном языке, постоянно подвергается вирусным атакам, виснет и ошибается, норовя то захватить мировое господство, то закрыться от мира и внутри своих границ передушить все живое.
ОБСУЖДЕНИЕ В ГРУППЕ
Василий А.: Если можно, вопрос насчет «человеческий род разделился на две части» – про какое именно разделение речь? (Можно просто ссылку или PMID/doi.) И тот же вопрос насчет разницы p53 у мужчин vs женщин.
Ответ: Вот в этой лекции Арнольд Левин говорит о разделении наших предков порядка 30 тысяч лет назад (32:40): https://www.youtube.com/watch?v=2h2nyma8V3s.
85 % скандинавов имеют аргининовый аллель p53 (Arg72) и 97 % африканцев – пролиновый (Pro72, менее «бдительный»). Об этих аллелях еще Чумаков писал в «Генетике» в 1987 г., 23, 1547–1554.
Anna Kiriluk: Это выходит, что скандинавы должны редко доживать до 75, в отличие от негроидов, при этом последние должны чаще болеть раком? Кстати, а у славян какой аллель, проверяли?
Ответ: Именно так, среди скандинавов старше 75 преобладает более редкий аллель. Полиморфизм славян по 72-му кодону на примере жителей Ленинграда проверили едва ли не раньше, чем в Скандинавии. Также преобладает аргининовый аллель. Но это не значит, что его носители не болеют раком или, скажем, псориазом. Они всего лишь подвержены в 1,1–1,5 раза меньше.
