Небольшое число пристыкованных везикул раскрываются «самопроизвольно», не дожидаясь поступления кальция, и стихийно выбрасывают нейромедиатор, однако их слишком мало, чтобы вызвать сокращение мышцы. Система, где все на местах и готовы к действию, позволяет при поступлении нервного импульса очень быстро выбросить нейромедиатор – свойство, за которое мы должны быть очень благодарны природе, именно оно позволяет нам быстро отдернуть руку от горячей ручки сковороды по сигналу мозга.
Чтобы преодолеть огромный энергетический барьер, обычно не дающий мембране синаптической везикулы слиться с мембраной клетки, требуется сложный молекулярный механизм. Он включает в себя многочисленные белки, которые образуют стыковочный и выпускной комплекс, он действует как молекулярная повивальная бабка, облегчающая стыковку везикулы и слияние мембран. Как именно присоединение ионов кальция к этим белкам инициирует каскад конформационных изменений, приводящих к слиянию мембран везикулы и клетки, в точности не известно. Однако ингибирование функционирования содействующих процессу белков блокирует нервно-мышечную передачу информации. Токсин ботулизма, например, препятствует выбросу нейромедиатора и сокращению мышц путем разрушения определенного набора таких белков.
Не все синаптические везикулы готовы к выбросу нейромедиатора. Большинство из них находятся на некотором расстоянии от мест выброса и должны сначала подойти к мембране. Им нужно также пройти процесс созревания, подготовки к пристыковке и выбросу нейромедиатора. Кальций, помимо прочего, дает сигнал к мобилизации этого войска везикул.
Отравленные дротики
После высвобождения из нервного окончания ацетилхолин диффундирует через крошечную щель к постсинаптической мембране мышечного волокна, где взаимодействует с ее рецепторами. Присоединение нейромедиатора вызывает конформационное изменение в ацетилхолиновом рецепторе, которое открывает ионный канал, обеспечивая одновременный приток ионов натрия и истечение ионов калия. Это понижает разность потенциалов на мышечной мембране и генерирует электрический импульс в мышечном волокне. Таким образом ацетилхолин передает потенциал действия от нерва к мышце, вызывая ее сокращение.
Действие большого числа лекарств и ядов основано на вмешательстве в функцию ацетилхолина и его мышечного рецептора. Самым известным является кураре – яд, используемый южноамериканскими индейцами для изготовления отравленных дротиков для духовых трубок. Кураре препятствует присоединению ацетилхолина к его рецепторам в мышечной мембране и, таким образом, не дает нерву стимулировать мышечное волокно. В результате у животного, пораженного дротиком, наступает полный паралич, и оно падает с дерева на землю, где его добивает охотник или оно само погибает от остановки дыхания. К счастью, кураре очень плохо усваивается пищеварительной системой, поэтому убитое с его помощью животное можно спокойно съесть.
Кураре когда-то использовался также в военном деле, и даже небольшая царапина от отравленной им стрелы несла смерть. Его очень боялись. В своем отчете об открытии Гайаны сэр Уолтер Рэли писал, что «те, кто был ранен, испытывали самые непереносимые муки в мире и умирали самой ужасной смертью». В зависимости от дозы жертва может оставаться в сознании, чувствовать боль, но быть неспособной двигаться или дышать – при отсутствии искусственной вентиляции легких она в конечном итоге умирает от удушья. Токсины, подобные кураре, использовались для отравления наконечников стрел и копий в течение сотен лет, а древнегреческое слово «токсикон», от которого берет начало термин «токсин», означает «лук» или «яд для стрел».
Кураре можно получить из многих южноамериканских растений, но лучше других известна вьющаяся лиана Chondrodendron tomentosum. Великий прусский исследователь Александр фон Гумбольдт был первым европейцем, описавшим процесс его приготовления в 1800 г. Он отметил, что сок лианы смешивают с вытяжкой из другого растения и получают густую клейкую субстанцию, которую можно наносить на наконечник стрелы. Несколько лет назад я попросила разрешения осмотреть отравленные дротики для духовых трубок, которые хранились в музее индейцев племени пит-ривер в Оксфорде. Мне разрешили взглянуть на них, но не позволили трогать и тем более демонстрировать на публичной лекции по соображениям безопасности. Я крайне удивилась, поскольку не сомневалась, что яд давным-давно разложился. Но это было не так – сравнительно недавно анализы показали, что кураре, приготовленный 112 лет назад, все еще сохраняет активность. Любопытно, что чистый токсин был впервые выделен из образца кураре, приготовленного индейцами и находившегося в Британском музее. Он хранился в бамбуковой трубке, и поэтому активный алкалоид назвали тубокурарином (кураре-в-трубке).
Известно, что группа недовольных граждан, отказывающихся от несения военной службы, готовила заговор против британского премьер-министра Ллойда Джорджа с намерением убить его с помощью кураре. Г-жа Элис Уилдон, ее дочери Винни и Хетти, а также ее зять Альфред Мейсон принадлежали к Братству против всеобщей воинской повинности, которое выступало против обязательной военной службы (введенной в результате очень больших потерь на Восточном фронте во время Первой мировой войны) и заключения под стражу отказников. Альфред, квалифицированный химик и лектор в Саутгемптонском университете, добыл кураре. В конце декабря 1916 г. в группу успешно внедрились два секретных агента, Алекс Гордон и Герберт Бут, которые представились отказавшимися от несения военной службы. Герберт Бут дал свидетельские показания о том, что ему выдали пневматическую винтовку и пули, обработанные кураре, и детально проинструктировали, как убить премьер-министра на пути в гольф-клуб Walton Heath. Кураре было достаточно для убийства нескольких человек, и, несмотря на утверждения, что вещество предназначалось для уничтожения собак, охранявших лагеря для содержания отказников, а не премьер-министра и что идею подали Бут и Гордон, Элис, Винни и Альфред были обвинены в организации заговора с целью убийства. Насколько успешным могло быть такое покушение, неизвестно. В равной мере неизвестно, действительно ли готовилось покушение или разыгрывался план правительства по дискредитации движения против всеобщей воинской повинности и антивоенных групп и не были ли Бут и Гордон в действительности провокаторами.
Более достоверно известно, что в США кураре выдавали агентам, выполнявшим секретные операции, на случай провала, чтобы они могли покончить с собой и избежать пыток. Когда Фрэнсис Гэри Пауэрс совершал свой полет на разведывательном самолете U2 над территорией России во времена холодной войны, в его арсенале был серебряный американский доллар с крошечным выступом сбоку. Выступ закрывал тонкую острую иглу с желобком на конце, покрытую коричневым вязким веществом, которое, по словам Пауэрса, представляло собой кураре. Так ему сказали по крайне мере. Когда Пауэрса сбили и взяли в плен, русские нашли этот доллар и испытали его действие на собаке. Она перестала дышать через минуту после укола и умерла спустя еще полминуты. Неизвестно, правда, только ли кураре был на кончике иглы – уж больно быстро действовал яд.
Болиголов пятнистый (Conium maculatum) содержит целый ряд алкалоидов, самый сильный из которых, кониин, действует подобно кураре, блокируя активность ацетилхолина и парализуя дыхательные мышцы. Это растение столетиями использовалось для приведения в исполнение смертных приговоров в Европе. Его самой знаменитой жертвой был Сократ, чья смерть описана в «Федоне»
[19], где в деталях показано развитие паралича – от ступней до грудной клетки
[20].
