Эти исследования изменили взгляд на гормональную теорию фолликулогенеза и показали, что основным гормоном, который вырабатывается в процессе созревания фолликула, является прогестерон, а он под влиянием гонадотропинов может превращаться в андрогены и эстрадиол. Это подтверждает тот факт, что прогестерон является матрицей стероидных гормонов, поэтому неудивительно, что во время беременности, когда для развития плода необходимы стероидные гормоны, плацента вырабатывает большое количество прогестерона, также трансформирующегося в эстрогены и тестостерон, уровень которых тоже повышен при беременности.
Овуляция
Когда фолликул достигает размеров больше 2 см, обычно происходит его разрыв, что и называют овуляцией. И казалось бы, это всего лишь миг, кратковременный период – был фолликул, и вдруг его не стало, но в реальности даже процесс разрыва имеет определенные этапы. В среднем процесс разрыва фолликула, то есть овуляции, занимает 7 минут.
Приблизительно за 8–10 минут до разрыва фолликула часть гранулезного слоя, очевидно, содержащего половую клетку, отслаивается. Фолликул незначительно уменьшается в размерах. Кровоток в сосудах, окружающих фолликул, увеличивается, что можно обнаружить с помощью доплер-УЗИ.
Механизм непосредственного разрыва оболочки яичника и фолликула все еще непонятен, хотя стадийность овуляции изучена. Сразу же после разрыва фолликула его стенки спадаются. Из-за резкого понижения давления внутри лопнувшего пузырька и выхода фолликулярной жидкости за пределы яичника происходит разрыв мелких сосудов и полость пузырька быстро заполняется кровью. Другим источником крови являются поврежденные в месте разрыва кровеносные сосуды оболочки яичника.
Существует немало мнений о том, каких размеров должен быть растущий фолликул, чтобы произошел его разрыв. В среднем овулируют фолликулы размерами 2–3 см, однако чаще всего разрыв происходит при размерах фолликула в 2,1–2,5 см.
Овуляция играет очень важную роль в жизни женщин, особенно планирующих беременность. Сам по себе прогестерон овуляцию не вызывает и даже тормозит ее, если его уровни выше нормальных физиологических в первой фазе менструального цикла или его вводят дополнительно.
Как уже упоминалось выше, в течение всей первой фазы менструального цикла уровень прогестерона в крови женщины очень низкий, но без него овуляция тоже невозможна, и вещества, подавляющие выработку прогестерона, или антагонисты прогестерона, могут тормозить и подавлять овуляцию. Отсутствие рецепторов прогестерона в яичниках тоже приводит к ановуляции.
Как прогестерон может одновременно подавлять овуляцию и стимулировать ее? Эти две противоположные стороны воздействия прогестерона на процесс созревания яйцеклетки требуют объяснения.
Считается, что повышение уровня 17-α-гидроксипрогестерона в сыворотке крови женщины является первым признаком назревающей овуляции, и это повышение наблюдается за 12 часов до роста ЛГ, по которому обычно определяют предстоящую овуляцию.
Феномен повышения уровня ЛГ перед овуляцией стал основой при создании тестов на овуляцию. Но длительное время ни ученые, ни врачи не могли объяснить, почему происходит такой скачок и какова его роль. Исследования в этом направлении проводились как на животных моделях, так и на людях.
Оказалось, что у 20 % женщин начало подъема ЛГ перед овуляцией наблюдается в 4 часа утра, а у остальных 80 % – в 8 часов утра. Такую четкую зависимость начала пика ЛГ от времени суток связывают с пиком суточного ритма кортизола. Максимальная концентрация кортизола в плазме у женщин достигается к 4 часам утра с началом роста ЛГ в это время, и к 8 часам утра, когда рост ЛГ начинается в 8 утра.
У других овулирующих животных пик ЛГ может наблюдаться в другое время суток, однако он тоже имеет тесную взаимосвязь с суточным (циркадным) ритмом кортикостероидов.
Эстрогены могут вызывать подъем ЛГ, но он будет постепенным и длительным, так как уровень эстрогенов тоже повышается без скачков.
Считалось также, что низкий уровень прогестерона перед овуляцией приводит к резкому подъему ЛГ. Однако, когда у животных и у людей после удаления яичников проводили стимуляцию эстрогенами, пика ЛГ не наблюдалось независимо от дозы, но уровень ЛГ повышался без скачков. Именно поэтому у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников, стимуляция гипофиза эстрогенами приводит к постоянному повышению уровня ЛГ.
У животных и людей наблюдается четкая зависимость между кратковременным повышением уровня прогестерона и пиком ЛГ. Например, у крыс между повышением прогестерона и ЛГ существует промежуток в 14 часов. У женщин, а также у макак-резус такой временной промежуток между повышением уровня прогестерона и началом роста ЛГ составляет 12 часов.
Необходимо вспомнить о некой путанице в определении промежутка времени между повышением уровня ЛГ и возникновением овуляции. Во многих публикациях, учебниках по гинекологии и аннотациях к тестам на овуляцию можно найти утверждение, что после выброса лютеинизирующего гормона разрыв фолликула наблюдается в течение примерно 24–48 часов.
Тесты на овуляцию основаны на реакции реактива на определенную концентрацию ЛГ в моче или других жидкостях организма женщины. Но у каждой женщины величина и скорость повышения/падения гормона индивидуальны. Требуемая концентрация может быть достигнута, например, за двое суток до овуляции, и наоборот, уровень ЛГ может быть слишком низким для определения тестом, но достаточным для овуляции. Погрешностей, из-за которых такие коммерческие тесты выдают ложноположительные и ложноотрицательные результаты, много.
Важно понимать, что в определении временного промежутка между повышением уровня ЛГ и овуляцией неточности возникают по двум причинам: (1) за начало отсчета этого периода берут начало повышения уровня ЛГ, (2) за начало отсчета берут пик ЛГ, то есть его максимальные показатели. Публикации ВОЗ (1980 г.) утверждают, что разрыв фолликула возникает через 32 часа после начала роста уровня ЛГ и через 17 часов после достижения пика ЛГ. Исследования показали, что рост ЛГ может начаться раньше – до 40 часов или немного позже. Но разрыв фолликула действительно чаще всего возникает через 17 часов после скачка ЛГ. К сожалению, в многочисленных ранних исследованиях упускали момент подъема уровня прогестерона после подъема уровня ЛГ или же это явление оставалось без всякого объяснения.
Интересно, что активация прогестероновых рецепторов наблюдается минимум через 4 часа после подъема уровня ЛГ и достигает максимума через 8 часов после пика гонадотропина.
При использовании разных схем лечения бесплодия, в частности стимуляции и индукции овуляции, процесс разрыва фолликула после скачка ЛГ может затягиваться. Живые яйцеклетки были получены через 36 часов после пика ЛГ.
Между резким повышением уровня ЛГ и затем прогестерона перед овуляцией существует очень шаткий, кратковременный период, нарушение которого может закончиться ановуляцией – лютеинизированным неразорванным фолликулом.
