На сегодняшний день выявлено более 900 различных мутаций тринадцати различных генов у людей с этим заболеванием. В то время как все пациенты «кажутся» похожими с точки зрения клиники, ведь они имеют классические результаты ЭхоКГ, они часто разные с точки зрения генетики. Каждая семья с наследственной гипертрофической кардиомиопатией, как правило, имеет собственные уникальные, вызывающие болезнь мутации; генетики называют их «частными мутациями». На данный момент мы охарактеризовали около двух третей мутаций, вызывающих гипертрофическую кардиомиопатию. За десяток лет мы, вероятно, достигнем 90 % и более.
Поэтому генетическая основа относительно простого генетического заболевания, которое передается от родителей к ребенку 50 % времени, на самом деле весьма сложна. Но мы все-таки можем использовать основанный на генетике целевой скрининг, чтобы помочь людям с гипертрофической кардиомиопатией и их семьям.
Генетическое обследование начинается с определения первого человека в семье, у которого имеется заболевание; этот человек называется пробанд. Этот человек должен пройти генетическое тестирование, чтобы определить конкретную мутацию, которая вызывает болезнь. В случае гипертрофической кардиомиопатии врачи могут идентифицировать вызывающие заболевание мутации в 65 % случаев. Если это удалось, проверяют всех родственников первой степени (братьев, сестер, детей, родителей), чтобы определить, являются ли они носителями дефектного гена. Эта информация клинически полезная. Членов семьи, у которых нет такого гена, заверяют, что у них, скорее всего, эта болезнь не будет развиваться. Однако тех, у кого нашли ген гипертрофической кардиомиопатии, можно контролировать и лечить, помогая им избежать серьезных осложнений.
Аналогичное генетическое тестирование рекомендуется для семей, которые страдают синдромом Марфана, синдромом удлиненного интервала QT, синдромом Бругада и аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка. Учитывая, что первым симптомом каждого из этих заболеваний может быть внезапная смерть, очевидно, важно обеспечить их диагностику до проявления этого симптома. Синдром удлиненного интервала QT особенно известен, так как с ним связывают синдром внезапной младенческой смерти. В будущем возможность скрининга этой болезни избавит родителей от боли потери ребенка. В целом эти проблемы с сердцем встречаются относительно редко, от 1 на 1000 до 1 на 5000 человек, так что генетический скрининг рекомендуется, только если у вас есть член семьи с этим заболеванием. Тем не менее мы считаем, что тесты на сердечные заболевания, которые вызывают внезапную сердечную смерть, вероятно, в будущем станут рутинной процедурой.
Генетическое тестирование: проблема с ишемической болезнью сердца
Пока мы делали акцент на горсточке сравнительно редких сердечных проблем, на которые сильно влияют гены. Они представляют собой скорее исключение, чем правило. Большинство распространенных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет и гипертония, являются гораздо более сложными, на них оказывают влияние несколько генов и множество экологических факторов. Несмотря на эти сложности, ученые без устали проводят исследования роли генетики у нашего основного убийцы – ишемической болезни сердца.
Мы знаем, что не найдем какого-то одного гена, который вызывает коронарную болезнь сердца. Десятки генетических сайтов связаны с ишемической болезнью сердца, почти сто генетических изменений связаны только с уровнем холестерина ЛПНП. И эти цифры растут по мере продолжения исследований.
Признавая, что на ишемическую болезнь сердца оказывают влияние разнообразие генов, некоторые ученые сгруппировали их вместе, тестируя предсказательную силу мультигенетических профилей. В рамках исследований генома женского здоровья ученые изучили 101 генетический маркер у 19 тысяч женщин и оценивали здоровье их сердечно-сосудистой системы в течение двенадцатилетнего периода. Авторы обнаружили, что стандартные факторы риска: пожилой возраст, курение, высокое кровяное давление, диабет, уровень холестерина и семейный анамнез – решительно предсказывали развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а генетические маркеры ишемической болезни сердца не внесли ничего нового. Авторы пришли к выводу, что гены сами по себе редко являются причиной сердечных заболеваний.
Основная цель генетического тестирования – или любой прогностической модели риска, если уж на то пошло, – это выявить людей с риском заболевания и дать им возможность принять меры для улучшения их здоровья в будущем. В случае ишемической болезни сердца идея состоит в том, чтобы адаптировать профилактику, образ жизни и медикаментозное лечение к индивидуальной биологии человека, в том числе и к генетической структуре. Возможно, понимание человеком, что гены обусловливают ему вероятность инфаркта выше средней, будет способствовать улучшению его рациона питания, усиленным занятиям физкультурой, отказу от курения. Мы, конечно, делаем такие рекомендации независимо от генов человека. Но есть надежда, что генетическая информация дополнительно подтолкнет его к здоровому образу жизни.
У других врачей иной подход к применению генетических тестов у больных с ишемической болезнью сердца. Одна идея связана с использованием генетической информации для выяснения причины боли в груди, возникает ли она от сердца и заслуживает ли дальнейшего детального обследования сердца. Сегодня многие люди с болью в груди проходят инвазивную катетеризацию сердца, чтобы определить, является ли боль результатом развития ишемической болезни сердца, и у 30 % из них обнаруживаются нормальные артерии. Что, если бы мы могли воспользоваться генетическим профилем человека, чтобы определить, нужна ли катетеризация сердца? Прямо сейчас генетического тестирования недостаточно, чтобы исключить сердечную причину болей в груди. Но более продвинутые генетические тесты в конечном счете смогут помочь нам решить, кто должен, а кто не должен подвергаться сердечной катетеризации.
Было бы непростительно, если бы мы не упомянули о семейной гиперхолестеринемии, генетическом заболевании, которое поражает 1 из 500 человек и существенно увеличивает риск развития сердечных заболеваний. У людей с этим состоянием есть мутации в гене, кодирующем поверхностные клеточные рецепторы к холестерину ЛПНП. Обычно такой рецептор помогает удалить холестерин ЛПНП из крови. У пациентов с семейной гиперхолестеринемией поврежденные рецепторы не могут удалять ЛПНП из крови, что приводит к высокому уровню циркулирующего ЛПНП, вызывая развитие сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте. Если болезнь вовремя не диагностировать и не лечить, люди с гетерозиготной (одна копия аномального гена) семейной гиперхолестеринемией будут страдать от преждевременной ишемической болезни сердца, и у 60 % мужчин и 30 % женщин ишемическая болезнь сердца разовьется к 60 годам. Один из каждого миллиона человек имеет две копии аномального гена (гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (СГ), в результате чего у него бывает чрезвычайно высокий уровень холестерина, который нередко превышает 1000 мг/дл. У большинства людей с гомозиготной СГ происходят инфаркты в возрасте до 30 лет, а иногда и в детском или подростковом возрасте.
Мы знаем, что в большинстве случаев семейная гиперхолестеринемия обусловлена генетической мутацией в 19-й хромосоме, и у нас есть возможность обнаружить такую мутацию. Поэтому мы имеем очень хорошо охарактеризованное состояние, понимание его генетической основы; в этом случае, кажется, есть необходимость в генетическом тестировании, чтобы подтвердить диагноз и назначить соответствующее лечение этого заболевания (статины). Звучит как идеальная ситуация для генетического тестирования – за исключением одного факта: для диагностики этого расстройства нам вовсе не нужно генетическое тестирование. Если у человека уровень холестерина ЛПНП превышает 220, можно предположить, что у него семейная гиперхолестеринемия, и лечить человека статинами, диетой, а также использовать другие стратегии для снижения уровня холестерина в крови. Мы также скринируем членов семьи, изучая их анамнезы и измеряя их уровни холестерина в крови. Это генетическое заболевание, но только потому, что у нас есть сложный и дорогой тест, не значит, что мы им должны воспользоваться. Во многих случаях старая добрая медицина – медицинский анамнез, осмотр и обычные анализы крови – предоставляет всю необходимую нам информацию.
