Очевидно, «неслепая» структура испытаний (также известная как «открытые» испытания) представляет собой подход особо высокого риска, когда результат предполагает субъективную оценку со стороны либо пациента, либо врача. В исследованиях сердечных болезней, например, субъективные результаты могут включать продолжительность и выраженность боли в груди, затрудненное дыхание или возможность физических нагрузок без боли. Такие исследования должны почти всегда быть слепыми. Если нет, то их выводы следует воспринимать скептически.
Ограничения РКИ
Погрешности достоверности исследования, которые не являются «слепыми»
Хотя так называемое «ослепление» участников считается краеугольным камнем высококачественного РКИ, иногда сделать это не представляется возможным. Несколько лет назад группа врачей провела исследование для оценки эффективности левожелудочкового аппарата вспомогательного кровообращения (ЛАВК) в продлении жизни у больных с прогрессирующей сердечной недостаточностью. ЛАВК – это небольшой имплантируемый насос, который берет на себя часть нагрузки на сердце у больных, чье сердце ослаблено болезнью. В этом важном исследовании ЛАВК пациенты были рандомизированы на получение медицинской терапии (препараты) или насоса ЛАВК. Совершенно очевидно, что, поскольку ЛАВК – это хирургически имплантируемое устройство, было невозможно «ослепить» ни пациентов, ни их врачей.
В этом случае исследователи пытались определить, оказывает ли ЛАВК влияние на вероятность смерти – результат, который, конечно, является свободным от предвзятости. Но в изучении ЛАВК врачи также сообщили о двух видах измерений улучшения сердечной недостаточности. Первый был относительно объективным и включал измерение работоспособности пациентов на беговой дорожке. Другой представлял собой субъективную оценку врачей того, было ли у пациентов общее улучшение функциональной способности. Не было зафиксировано никаких улучшений в измерении работоспособности пациентов на беговой дорожке, но, по словам врачей, оценка функциональной способности давала статистически значимые улучшения. Какому же результату верить?
В этом испытании ЛАВК проектировщики исследования совершили фатальную, но часто встречающуюся ошибку: они предназначили хирургу, который имплантировал ЛАВК, определять функциональное состояние пациентов с ЛАВК. Как вы полагаете, является ли хирург, который имплантировал устройство, беспристрастным наблюдателем при определении эффективности его терапии – в данном случае ЛАВК, – выражающейся в улучшении у пациентов симптомов?
Мы называем этот тип ошибок «погрешностью достоверности», так как они отражают присущие предубеждения врачей, участвующих в оценке результатов исследования. Надлежащее планирование испытаний предполагало бы участие полностью независимых наблюдателей для оценки функционального статуса как группы, принимающей медикаментозное лечение, так и группы с хирургическим вмешательством.
Систематическая ошибка, связанная с отбором участников исследования
Если РКИ призваны помогать нам принимать решения в повседневной медицинской практике, они должны включать в себя тех пациентов, которых мы принимаем в плановом порядке. Участники рандомизированного исследования должны представлять собой срез пациентов, подходящих для получения изучаемой терапии. Однако существует много примеров, когда неустранимые ошибки пациентов и врачей помешали типичным пациентам попасть в клиническое испытание, что искажало результат и ограничивало нашу возможность применять полученные результаты для широких слоев населения.
Скажем, мы хотим провести сравнительное исследование стентирования коронарных артерий и операции по шунтированию у пациентов с болью в груди, вызываемой физической нагрузкой. Врачи, которые набирают таких больных для участия в эксперименте, зачастую бывают интервенционными кардиологами (которые выполняют стентирование), поэтому они могут иметь устоявшиеся представления о том, какие пациенты, по всей вероятности, извлекут большую выгоду из шунтирования по сравнению со стентированием. Они могли бы посылать самых тяжелых больных на операцию, а более здоровых прямо на ангиопластику и стентирование, таким образом зачисляя лишь небольшой процент потенциально подходящих пациентов на участие в испытании. Таким образом, выводы не могут быть обобщены для всех пациентов со стабильной болью в груди, поскольку ни самые тяжелые больные, ни более здоровые не были привлечены к участию в эксперименте. Проблемы этого рода в РКИ известны как субъективный подбор.
Отсев
Отсев означает именно то, что вы подумали. Если РКИ предназначено для сравнения результатов лечения, проводящегося на протяжении ряда лет, то неизбежно, что некоторые пациенты либо их врачи могут решить прекратить назначенное лечение или участие в испытании. Это явление может оказывать значительное влияние на результаты РКИ. Отсев почти никогда не бывает случайным; он часто связан с побочными эффектами назначенной терапии. В долгосрочном клиническом испытании некоторые пациенты могут испытывать осложнения от терапии и прекратить принимать препарат в течение нескольких дней или недель.
Для сведения к минимуму воздействия отсева в разработанных надлежащим образом РКИ для анализа результатов используется подход, известный как анализ выборки «намеренных лечиться». Анализ выборки «намеренных лечиться» включает в себя всех пациентов в анализе результатов, независимо от того, перестали они принимать препарат или нет во время испытания. В основном исследователи включают больного в заключительный анализ эффекта лекарства, даже если он прекратил прием препарата на второй день исследования. Поскольку те пациенты, которые отменили прием препарата, не могут испытывать его лечебный эффект, анализ выборки «намеренных лечиться» – это консервативный подход, потому что он на самом деле оказывает негативное влияние на результаты исследования не в пользу активной терапии.
Это самый лучший способ представить результаты исследования. Если исследование началось с участием 10 тысяч пациентов, а в конечном счете в отчете сообщается лишь о 7 тысячах, которые завершили исследование, это тревожный сигнал. Авторы исследования неправильно проанализировали данные, и мы должны поставить под вопрос их выводы.
Отклонение от ожидаемого результата
В оценке результатов клинических испытаний исследователи должны сосредоточить внимание на ожидаемом результате, который, как они указали, им хотелось изучить, – тот самый, который они определили до начала исследования. Мы называем этот результат ожидаемым. Как правило, РКИ имеет только один ожидаемый результат, и он является единственной наиболее важной задачей в рамках проводимого испытания. Почему мы ориентируемся только на один результат? Вспомните, мы считаем, что Пи-величина должна быть на уровне 0,05 или менее, это означает, что положительный результат будет ошибочным на 5 % (или менее). Если бы мы позволили РКИ указать двадцать ожидаемых результатов, то будет высокая вероятность, что по крайней мере один из этих результатов будет положительным, так же как и случайный результат.
Учитывая эти статистические нюансы, разработчики РКИ назначают единственный результат в качестве ожидаемого, а все прочие результаты будут вторичными или третичными. Например, исследование нового препарата для лечения сердечной недостаточности может указать смерть в качестве ожидаемого результата: сколько смертей произошло у людей, принимающих этот препарат, по сравнению с количеством смертей среди людей, принимающих плацебо? Вторичный результат может включать качество жизни, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и расстояние, проходимое за шесть минут физической нагрузки. Если по завершении исследования нет никакого снижения риска смерти, мы считаем результат этого исследования негативным. Даже если исследование показывает улучшение вторичных результатов, производитель препарата и исследователи, проводящие испытание, не утверждают, что он имеет доказанные преимущества. Когда лекарство или устройство улучшает вторичные результаты, эти результаты являются «генерирующими гипотезу» – они должны быть подтверждены в другом испытании, где эта подразумеваемая полезность является ожидаемым результатом.
