Хотя эти правила для РКИ могут показаться жесткими, подобный тип дисциплины является абсолютно необходимым, чтобы избежать объявления метода лечения «лучшим» или «превосходным», когда это не было твердо установлено. К сожалению, врачи и компании, сообщая результаты клинических испытаний, часто путают ожидаемый и вторичный результаты, зачастую намеренно. СМИ сообщают результаты исследования так, как описывают их исследователи, зачастую вводя в заблуждение общественность относительно полезности и риска такой терапии. В худшем случае авторы исследования сообщают о полезности в ожидаемом результате, которая даже не рассматривалась при составлении плана испытания. Подобный тип вводящей в заблуждение информации иногда пренебрежительно характеризуется как «извлечение полезной информации из данных», хотя его официальный термин – «ретроспективный анализ», или «процедура множественных сравнений». Когда вы слышите о результатах РКИ, всегда смотрите, являются ли описанные преимущества ожидаемыми результатами, или это какой-то другой вторичный результат.
Суррогатные конечные точки
При оценке клинических испытаний мы всегда уделяем особое внимание ожидаемому результату. Многие РКИ, имеющие отношение к сердечно-сосудистой системе, являются тем, что называется исследованиями заболеваемости и смертности, типично определяемыми как исследования, в которых используется комбинация смерти, инфаркта и инсульта в качестве ожидаемого результата. Однако ожидаемые результаты многих исследований бывают гораздо менее серьезными, например сравнение эффекта различных терапевтических средств на повышенный уровень холестерина в крови.
Основанием для таких испытаний является убеждение, что понижение уровня холестерина в конечном счете приведет к сокращению заболеваемости и смертности. Мы говорим, что снижение уровня холестерина служит в качестве суррогатной конечной точки, на самом деле мы считаем важным снижение инфарктов и инсультов. Другие общие суррогатные конечные точки включают измерения артериального давления и снижение уровня сахара в крови. Все более популярной суррогатной конечной точкой при исследованиях сердечных заболеваний является оценка степени накопления бляшек в шейных артериях. В теории от лечения, замедляющего прогресс бляшкообразования, можно было бы ожидать снижения инфарктов и инсультов. Но мы не знаем этого наверняка.
Хотя суррогатные конечные точки полезны для изучения гипотез, использование их для принятия решений относительно превосходства альтернативной терапии рискованно. Несколько лет назад одна крупная фармацевтическая компания разработала препарат, который повышает «хороший» холестерин (ЛПВП) более чем на 60 %, эффект лучше, чем у любого из существующих лекарств. Тогда эта компания провела крупное РКИ, чтобы определить, приводит ли применение этого препарата к снижению заболеваемости и смертности. Через два года клинических испытаний Совет безопасности и мониторинга данных прекратил исследование, потому что у пациентов, которые получали препарат для повышения холестерина ЛПВП, смертность увеличилась на 58 %. Лекарство поднимало уровень холестерина ЛПВП, что должно было быть полезным. Но при этом также увеличивалось и число смертей.
К сожалению, есть много столь же ярких примеров испытаний, которые вводили в заблуждение медицинское сообщество. Изучение суррогатных конечных точек может помочь исследователям лучше подобрать методы лечения или дозы лекарств для формальных исследований заболеваемости и смертности, но такие исследования никогда не смогут заменить правильно спланированных испытаний, в которых оцениваются более важные результаты.
Анализ в подгруппах: ищите, пока не получите положительный результат
Особенно раздражающая, но общая проблема связана с анализом результатов для нескольких подгрупп пациентов в РКИ. Подгруппа – это любое произвольное число людей, участвующих в испытании, так, например, мужчины (вместо того, чтобы присутствовали и мужчины и женщины), пожилые пациенты (вместо пациентов всех возрастов) или пациенты с сахарным диабетом (вместо того, чтобы были как больные сахарным диабетом, так и недиабетики). Анализ в подгруппах затрудняет интерпретирование клинических испытаний, потому что, если вы изучаете достаточно подгрупп, существует высокая вероятность того, что одна из этих групп будет давать положительный результат совершенно случайно. Анализ подгруппы – это как рыбная ловля: забрось удочку и увидишь, что выловишь. Один наш друг, всемирно известный статистик, сказал: «Дайте мне изучить достаточно подгрупп, и я покажу вам положительный результат испытания». Он не шутил.
Например, в печально известном исследовании, которое сравнивало аспирин и фибринолитическое средство – препарат для лечения инфаркта, врачи решили продемонстрировать медицинскому сообществу ненадежность анализа в подгруппах.
Они рассмотрели результаты исследования в подгруппах, классифицированных по астрологическим знакам пациентов. И что же они обнаружили? Аспирин повышал смертность на 9 % у людей, родившихся под знаком Весов и Близнецов, но снижал смертность на 28 % во всех других астрологических подгруппах.
С осторожностью относитесь к крупным исследованиям, которые сообщают о положительных результатах у пациентов с очень специфическими характеристиками (например, у мужчин-диабетиков в возрасте 70 лет); результат подобного рода, как правило, исходит от выуживания положительного результата в различных подгруппах.
Неправильное освещение клинических испытаний: проследите, откуда деньги
Хотя мы считаем РКИ наиболее надежным источником научных данных, они не всегда сообщаются в надлежащей и научно объективной манере. Основные клинические испытания лекарственных средств и медицинских устройств обычно финансируются коммерческими структурами, как правило фармацевтическими компаниями или производителями медицинского оборудования, которые имеют сильные экономические стимулы для доклада благоприятных результатов. Недавний обзор клинических испытаний показал, что финансируемые промышленниками испытания почти в два раза чаще сообщают о благоприятных результатах по сравнению с РКИ той же терапии, проведенными некоммерческими группами. Отдельное исследование показало, что статьи в медицинских журналах, представляющие результаты финансируемых промышленниками испытаний, были более чем в пять раз больше склонны рекомендовать исследуемую терапию по сравнению с исследованиями, финансируемыми за счет некоммерческих организаций.
Как же влияют на результаты клинических испытаний источники финансирования? Их влияние начинается на стадии планирования. РКИ теоретически предназначены для ответа на клинически важный научный вопрос, но спонсор исследования, инициировавший испытание, имеет возможность указать, на какой именно вопрос. Это не совсем как договорная игра в бейсбол, но это действительно означает, что те, кто планирует исследование, могут повысить шансы на благоприятный результат.
Хорошо известный пример, иллюстрирующий способ, с помощью которого план испытания может быть отклонен в пользу производителя, – это изучение препаратов, предотвращающих кислотный рефлюкс. Первый препарат из этого класса, представленный на утверждение, был эффективен, но его срок действия патента был на исходе, открывая дверь недорогим дженерикам. Поэтому производитель решил сохранить свой приток доходов путем введения «нового» препарата, который на самом деле являлся лишь слегка измененной версией исходного химического соединения. Компания начала клинические исследования, призванные определить, будет ли новый препарат более эффективным в облегчении симптомов, чем старый. Неудивительно, что исследование показало лучшие результаты у нового препарата. Но там возникла основная проблема: доза старого препарата, используемого в РКИ, была 20 миллиграммов, в то время как дозировка нового составляла 40 миллиграммов. Несмотря на такую очевидную подтасовку, новый препарат от рефлюкса быстро завоевал рынок и остается самым продаваемым препаратом в этом классе.
