К тому же митохондриальная ДНК содержит далеко не все гены, необходимые ей для полноценной жизни. Большинство из них давно мигрировали в клеточное ядро. Поэтому многие белки митохондрия не может создать себе сама – например, белки системы репарации. Их приходится заимствовать у клетки, и часто их все равно не хватает. Тогда в митохондриальной ДНК накапливаются мутации, органелла начинает производить дефектные белки, клеточное дыхание перестает быть эффективным, энергии становится меньше, а активных форм кислорода больше – и число мутаций продолжает расти.
Сильнее всего от этого страдают ткани с высокими энергетическими запросами: мышечная и нервная. Поэтому мутации в митохондриальной ДНК некоторые ученые называют причиной многих возрастных синдромов, например саркопении
[150] (атрофии мышечной ткани) или болезни Альцгеймера
[151].
Есть и обратный эффект: для того чтобы исправлять мутации в митохондриях, необходимы запасные "буквы"– нуклеотиды. Когда мутаций много, начинается отток
[152] нуклеотидов из ядра, и белкам репарации, которые собрались чинить ядерные мутации, не хватает подручного материала. Таким образом, поломки в митохондриях влекут за собой поломки и в "основной" ДНК клетки.
5. Ошибки копирования. При делении клетки ДНК необходимо скопировать, чтобы каждый потомок получил полный набор информации. Для этого специальный белковый комплекс – ДНК-полимераза – разъединяет две цепи ДНК и к каждой из них достраивает комплементарную цепь нуклеотидов.
Однако эта белковая машина время от времени ошибается, как и любая живая система. Чтобы скопировать всю ДНК в клетке, ей приходится несколько миллиардов раз провести одну и ту же химическую реакцию: подобрать подходящий нуклеотид и присоединить его к строящейся цепи. Полимераза подхватывает "правильный" нуклеотид с более высокой вероятностью, чем "неправильный", потому что тот лучше укладывается в форму спирали ДНК. Но, даже если один раз на миллион
[153] белок проведет реакцию с неподходящим нуклеотидом, в клетке появится несколько тысяч новых мутаций.
К счастью, полимеразы умеют вовремя останавливаться и исправлять ошибки: вырезать неверный нуклеотид и проводить реакцию заново. Но и этот механизм иногда дает сбой, и неподходящий нуклеотид остается на месте. Тогда за дело берутся белки репарации, которые тоже время от времени ошибаются – в этом случае ошибка закрепляется в ДНК. В среднем за один раунд деления клетка приобретает около пяти
[154] новых мутаций.
Мутации в ДНК, как и пятна на обоях, возникают неизбежно. Как бы аккуратно люди ни относились к вещам, рано или поздно кто-нибудь споткнется, прольет что-нибудь на стену или брызнет клюквенным соком. Виноватым может оказаться кто угодно. С ДНК происходит то же самое – с течением времени она так или иначе сталкивается с тем или иным мутагеном. Даже когда ткани защищены от канцерогенов или радиации – например, в материнской утробе, – ДНК в клетках продолжает ломаться. К моменту рождения, как мы уже обсуждали, каждый нейрон человека несет около тысячи мутаций. Это дело рук других мутагенов: окислительного стресса – ведь нервная система активно снабжается кровью, которая приносит с собой кислород, – и ошибок копирования, поскольку клетки зародыша постоянно размножаются.
Беспорядок в хромосомах
Старение ДНК не ограничивается появлением маленьких пятен. В ее нитях – хромосомах – может возникнуть и более существенный беспорядок, который делает жизнь клетки практически невозможной.
Когда свободные радикалы атакуют ДНК, время от времени они попадают по обеим ее цепям одновременно. В этом месте возникает двунитевой разрыв, и хромосома распадается на две части. Белки системы репарации пытаются ухватить концы и вновь соединить хромосому, но не всегда угадывают. Пытаясь стянуть края одной "дыры", они то и дело сшивают друг с другом концы разных дыр. В конечном счете оказывается, что хромосомы обменялись участками и возникла хромосомная аномалия.
Может случиться и так, что хромосомы пропадают или появляются целиком. Обычно в клетках человека 23 пары хромосом, но иногда некоторые из них остаются без пары, это называют анеуплоидией. Она может возникнуть как неудачный результат
[155] деления клеток. Прежде чем распределить генетический материал по двум полюсам, клетка "выкладывает" хромосомы парами на середину и на некоторое время замирает в таком состоянии. Если к этому моменту, например, в ее ДНК накопилось достаточно мутаций и микроповреждений, белки системы репарации останавливают процесс деления. И клетка "зависает", как бы колеблясь: размножаться или нет. Когда после долгой паузы она наконец решается завершить деление, то может оказаться, что некоторые хромосомы слишком крепко слиплись друг с другом. При попытке растащить их к полюсам они разрываются, обмениваются частями или отходят вместе в одну сторону, таким образом оставляя одну из клеток без нужной хромосомы, а вторую снабжая бессмысленным или даже вредным довеском.
В похожей ситуации оказываются и женские половые клетки. Яйцеклетки перестают размножаться еще до появления девочки на свет, они замирают в середине деления и остаются в таком состоянии до начала полового созревания. Позже в каждом менструальном цикле одна из яйцеклеток созревает и продолжает делиться. Но до этого момента они могут десятки лет провести в промежуточном состоянии. Поэтому чем старше женщина, тем выше риск образования яйцеклеток с лишними, дополнительными или перестроенными хромосомами – а из них после оплодотворения получаются анеуплоидные зародыши.
Для большинства наших клеток анеуплоидия губительна: они либо гибнут, либо продолжают существовать с поломками и не могут размножаться. Дело в том, что нехватка или избыток хромосом нарушают расположение ДНК в ядре, и добраться до генов с нужной информацией становится сложнее. Кроме того, изменяется количество работающих генов, поэтому каких-то белков клетка начинает производить больше или, наоборот, меньше. Поэтому анеуплоидные клетки часто встречаются
[156] в опухолях – если приобрели себе, например, лишнюю копию гена, который отвечает за деление клеток.
