Однако с возрастом эти молекулы меняются, а вслед за ними меняются и клетки. Иммунная система обнаруживает, что в ее владениях завелись чужаки, и открывает огонь на поражение. Начинается противостояние: иммунные клетки против всех остальных. И если на уровне отдельных тканей или микробных сообществ старение выглядит как революция, то уровнем выше – когда ткань идет против ткани – разворачивается буквально гражданская война.
Их разыскивает милиция
Для того чтобы засечь интервента, иммунным клеткам необязательно сталкиваться с ним нос к носу и определять, кто он такой, с точностью до вида. Достаточно уловить его следы – антигены, то есть чужеродные молекулы, которые обычно в организме не встречаются.
К счастью, многие паразиты человека похожи по молекулярному составу друг на друга. Например, у бактерий клетки окружены особой структурой – клеточной стенкой, которая сильно отличается от мембраны животных клеток. И, если в крови человека появились фрагменты клеточной стенки – липополисахарид или липотейхоевая кислота, – можно смело бить иммунную тревогу. Точно так же многие вирусные частицы содержат одноцепочечную молекулу ДНК или двуцепочечную РНК, разные паразитические черви покрыты похожей кутикулой, одноклеточные патогены выделяют токсины – и все это становится образами патогенности, характерными признаками, по которым иммунная система узнает врага.
Но работа иммунитета не сводится к расправе с паразитами. Чтобы поддерживать спокойствие среди простых граждан – клеток в тканях, – иммунные клетки нередко берут на себя роль мусорщиков и спасателей, расчищая завалы в местах массовой клеточной гибели. Поэтому иммунной системе необходимо распознавать мертвые клетки и их обломки, чтобы определить место происшествия и забить тревогу.
Самый простой способ узнать о смерти клетки – уловить ее содержимое, которое в норме не попадает в кровь. Такие внутриклеточные вещества, которые служат сигналами тревоги, называют стрессорными, или аларминами. Это может быть
[278] АТФ (энергетическая "валюта" клетки), янтарная кислота (тоже внутриклеточный продукт обмена веществ) или белки, ответственные за упаковку ДНК в ядре. Особенно удобно, что многие из аларминов похожи на образы патогенности: например, ДНК или некоторые фосфолипиды из мембраны митохондрий по сути своей бактериальные, так как митохондрия – это бывшая бактерия. Поэтому, чтобы распознать внешнее вторжение и внутренние поломки, можно использовать общую систему датчиков.
В роли датчиков в клетках выступают сенсорные молекулы, которые, как правило, закреплены в мембране и распознают конкретные образы патогенности: характерный белок, углевод, липид или нуклеиновую кислоту. Иногда их можно найти и внутри клеток: там они помогают заметить вирусную ДНК или РНК, или вышедший из-под контроля ретротранспозон.
Сенсорами оборудованы множество клеток организма. Среди них есть и те, кто не имеет прямого отношения к иммунной системе, например клетки жира или стенки сосудов. Они не способны в одиночку нейтрализовать врага, но могут выделить ряд сигнальных молекул – провоспалительных белков. Эти белки, в свою очередь, изменяют проницаемость сосудов (чтобы иммунным клеткам было легче пробраться внутрь тканей) и вязкость крови (чтобы заткнуть дырку в сосуде), а также могут заставить размножаться или двигаться сами иммунные клетки, привлекая их в очаг повреждения.
На чужеродные молекулы реагируют и профессиональные иммунные клетки, главная функция которых – разбор завалов и истребление паразитов. Это, например, макрофаги, клетки-пожиратели. При встрече с носителем образа патогенности или внеклеточным мусором они фагоцитируют его, то есть поглощают целиком. Другая группа иммунных клеток – гранулоциты – в присутствии образа патогенности выбрасывают в окружающее пространство вещества, токсичные для бактерий или червей. Вместе макрофаги и гранулоциты составляют систему врожденного иммунитета, который работает одинаково у всех здоровых людей и не зависит от их жизненного опыта и перенесенных ранее болезней.
Какие бы подозрительные вещества ни попали в ткань и какие бы клетки на них ни среагировали, клетки врожденного иммунитета запускают воспаление – боевые действия иммунной системы. Иммунные клетки размножаются, подбадривают друг друга сигнальными молекулами и выделяют токсичные для противника вещества. Но беда любой войны в том, что от нее страдает мирное население.
Атакуя противника, иммунные клетки производят огромное количество активных форм кислорода. Они рассчитывают, что смогут плотно прилипнуть к клетке-патогену и выплеснуть свой яд прицельно на нее. Но герметизация не всегда срабатывает, и свободные радикалы то и дело утекают в окружающее пространство, где начинают уничтожать мембраны ни в чем не повинных клеток ткани. Поэтому любое воспаление сопровождается жертвами среди мирных граждан. А те, кому досталось лишь немного активных форм кислорода, могут остаться в живых, но преждевременно состариться – то есть превратиться в сенесцентные клетки со всеми вытекающими последствиями.
Поэтому каждое воспаление, каждая схватка с противником приближает старость ткани. И если в молодом органе старых клеток не так уж много, а солдаты врожденного иммунитета заглядывают туда не так уж часто, то с возрастом соотношение сил изменяется.
По мере того как клетки стареют, гибнут или разрушают межклеточное вещество, в организме становится все больше молекул из черного списка, на которые тут же делает стойку врожденный иммунитет. Этот феномен Клаудио Франчески окрестил
[279] "garb-aging" (дословно "мусорное старение", от английских слов "garbage" – мусор и "aging" – старение): клетки гибнут все чаще, межклеточный мусор копится, растет концентрация стрессорных молекул, на которые иммунная система реагирует
[280] как на паразитов. Вдобавок сенесцентные клетки выделяют белки SASP и завлекают иммунные клетки в ткани.
В результате в организме развивается хроническое воспаление, причем стерильное, поскольку никакие возбудители инфекций в этой битве не участвуют. В тканях задерживается все больше макрофагов, а в крови растет
[281] концентрация провоспалительных белков – интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа. По аналогии с "мусорным старением" эту ситуацию можно назвать
[282] "воспаленным старением" – "inflammaging" (от английского слова "inflammation" – воспаление, еще один термин от Франчески): старческое воспаление, старение как непрерывная война.
