Незнакомец – значит, враг
Клетки врожденного иммунитета (гранулоциты и макрофаги) действуют, как отряд полицейских – с одной ориентировкой на всех. Те, кого нет в их черном списке, по умолчанию считаются друзьями. Такая система хорошо работает против регулярных набегов привычных бактерий, но оказывается бесполезна против незнакомых паразитов, ядов или опухоли – группы клеток, которые отличаются от соседей лишь несколькими мутантными белками.
Поэтому позвоночные животные завели себе еще один вид внутренних войск – Т- и В-лимфоциты, которые вместе отвечают за приобретенный иммунитет. Они ведут себя строго противоположным образом: реагируют на незнакомые молекулы и игнорируют привычные антигены. При этом у каждой клетки приобретенного иммунитета есть собственная ориентировка: она способна распознать только один антиген или похожие на него молекулы. Все остальные молекулы, в том числе и образы патогенности, сами по себе на нее не действуют. Но лимфоцитов в иммунных войсках столько, что среди них найдутся специалисты по любому антигену, который попадет в организм, и даже по таким молекулам, которых вовсе нет в природе.
Почему в таком случае лимфоциты не реагируют на антигены своего собственного организма? Дело в том, что они проходят суровый отбор. На первом этапе в специальных кроветворных органах – тимусе (вилочковой железе) для Т-клеток и красном костном мозге для В-клеток – образуется множество клеток-новичков. Каждый юный лимфоцит перестраивает гены, кодирующие его белок-рецептор, уникальным образом. В результате получаются миллионы клеток, каждая из которых умеет распознавать какую-то случайную молекулу.
Следующий шаг – убить всех потенциально опасных бойцов. Для этого специальные клетки в тимусе и красном костном мозге производят самые разные белки, которые закодированы в их генах, и показывают их юным лимфоцитам. Те, кто отреагировал и распознал эти белки, погибают, а все остальные созревают и становятся профессиональными воинами.
Эта система отбора довольно расточительна – иммунное войско лишается почти 90 % своего изначального состава. Взамен оно приобретает важное свойство: толерантность к антигенам собственного организма. Если этот механизм по каким-то причинам не работает, у человека развиваются аутоиммунные болезни – такие, например, как рассеянный склероз (атака на миелиновые оболочки нейронов) или системная красная волчанка (атака на молекулы ДНК в крови).
Выпустившись из военных академий, лимфоциты-специалисты расходятся по тканям и органам. Дальнейшая тактика боя зависит от типа лимфоцита. Т- и В-клетки стреляют по разным мишеням. В-клетка реагирует на отдельные антигены, которые встречает в тканях, и в ответ выделяет антитела, молекулы о двух концах. Одним они связываются с антигеном, чтобы удержать молекулу и нейтрализовать ее, если это, например, бактериальный яд. Противоположный конец служит как черная метка для клеток врожденного иммунитета. Они могут за него ухватиться и проглотить пару "антиген – антитело", если она плавает сама по себе. Если же антитела налипли на поверхность бактерии или червя – это прямой сигнал для атаки.
Т-клетка действует иначе. Она тоже распознает один-единственный антиген, но не в растворе, а на поверхности других клеток. Мембраны всех клеток организма несут на себе специальные белки – главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex, МНС). Они работают как декларация о собственности: с их помощью клетка выставляет на поверхность фрагменты всех своих белков. А Т-лимфоцит, подойдя снаружи, может увидеть, что у клетки внутри: не спрятался ли там вирус и не образовались ли там мутантные белки, которые могут превратить клетку в опухолевую. Если на поверхности клетки Т-лимфоцит замечает подозрительные белки, то плотно прилипает к жертве, проделывает в ее мембране дыру и сквозь нее впрыскивает вещества, которые вызывают апоптоз, то есть заставляют клетку покончить с собой.
Несмотря на то что и Т-, и В-клетки приучены не обращать внимания на другие клетки организма, с возрастом расстановка сил меняется. Когда их обучали, их тренировали на здоровых белках, однако в стареющих тканях появляются мутантные клетки. Они не всегда превращаются в опухоли, но то и дело производят сломанные или неправильно собранные белки. А поскольку для приобретенного иммунитета "незнакомец" означает "враг", то незадачливые клетки могут оказаться под прицелом.
Меняется и обстановка в тканях. Лимфоциты, как бы жестоки они ни были, стреляют только по команде. Они постоянно находятся под действием сигналов извне: про- и противовоспалительных белков, которые выделяют другие клетки. Баланс этих сигналов и определяет силу иммунного ответа. Поэтому, если, скажем, Т-клетка встречает в недрах организма "свой" антиген, но не получает никаких стимулирующих сигналов, то она не бросается в атаку, а, напротив, впадает в подавленное состояние – анергию. Это еще один механизм создания толерантности. Как и любая живая система, иммунная клетка может промахнуться и связаться с неправильной молекулой. Однако у нее есть шанс исправить ошибку: оглядеться – если нет сигналов от окружающих о том, что в организме идет война, атаковать не стоит.
Но в старой ткани обстановка не располагает к спокойствию. Вокруг развивается воспаление, макрофаги ползают по клеточным завалам и постоянно выделяют сигнальные провоспалительные вещества. У лимфоцитов не остается шанса проигнорировать незнакомца, и они бросаются в аутоиммунную
[283] атаку. Поэтому в старом организме нет преобладающего направления аутоиммунной агрессии, все ткани воспалены и рискуют примерно одинаково. И многие возрастные заболевания имеют среди прочего аутоиммунную составляющую, как, например, воспаление суставов или атеросклероз.
Иммунные клетки старого организма в чем-то напоминают некоторых старых людей, которые не способны усвоить новую информацию и по умолчанию злобно реагируют на незнакомцев. Такая стратегия поведения приводит к тому, что старый организм не способен больше узнать себя в зеркале иммунитета. Старение с точки зрения иммунной системы – это размывание границ между своим и чужим. Это состояние, когда "личность" организма изменяется быстрее, чем он успевает принять новый образ себя.
Старые бойцы
С течением времени меняются не только мишени, по которым бьет иммунитет, но и расстановка сил в иммунном войске. Количество взрослых иммунных клеток в основном остается неизменным, но работают они хуже. Старые лимфоциты реже размножаются
[284], их сложно активировать и еще сложнее убить – как и сенесцентные клетки других тканей, они приобретают устойчивость к апоптозу. Клетки врожденного иммунитета тоже слабеют
[285] – все хуже выполняют свои обязанности и медленнее ползают. Возможно, именно поэтому они накапливаются в стареющих тканях – им просто сложно вернуться домой, в органы иммунной системы.
