Значит ли это, что пребывание на земной орбите способно обратить старение вспять? Едва ли. Скорее, этот казус говорит о том, что линия жизни – не лучшая метафора для теломер. Ведь если их длина может меняться как в плюс, так и в минус, то едва ли по ней можно достоверно судить о возрасте.
Молекулярные часы
В качестве альтернативы теломерам в последнее время все чаще используют часы метилирования, или эпигенетические часы, – набор меток на ДНК. На нити ДНК висят метильные группы, которые влияют на степень скручивания разных ее участков. С возрастом они перестраиваются: где-то меток прибывает, а где-то они, наоборот, исчезают. Соответственно, некоторые участки ДНК становятся доступнее для считывания, а другие, напротив, "закрываются". С самими генами при этом может ничего не происходить, меняется лишь их "актуальность", способность клетки ими воспользоваться – поэтому эти процессы назвали эпигенетическими, лежащими как бы "поверх" генетики.
Эпигенетические изменения затрагивают
[410] далеко не весь геном, а лишь малую его часть: ДНК человека до 35 лет отличается от ДНК его родителей метилированием примерно трех процентов всей последовательности. Но здесь важно, какая именно часть генома становится доступной или, наоборот, закрывается. Иногда достаточно закрыть несколько генов, отвечающих за "стволовое состояние" клетки, чтобы она начала дифференцироваться и перестала быть стволовой, или открыть несколько копий ретротранспозона, чтобы запустить генетическую катастрофу.
В 2013 году американец Стив Хорват построил
[411] систему определения возраста по метилированию ДНК, которую до сих пор иногда называют "часами Хорвата". Он проанализировал множество данных о расположении метильных групп на ДНК у людей разного возраста и обнаружил 353 участка, на которых наличие или отсутствие метилирования наиболее информативно. Из них 193 приобретают со временем метильную группу, а 160 – теряют ее. Модель Хорвата учитывает состояние всех 353 участков, суммирует их с определенным коэффициентом и предсказывает возраст с точностью до четырех лет.
По сравнению с другими маркерами, у часов Хорвата есть немало преимуществ. Они работают с разными тканями, причем как с активно делящимися клетками крови, так и с неделящимися клетками мозга, и дают похожие результаты. Они показывают наименьшие значения у зародышевых клеток и сперматозоидов, что позволяет проследить динамику метилирования от самого начала жизни и до ее конца. Они предсказывают
[412] риск умереть у представителей разных рас, вне зависимости от хронологического возраста. Наконец, с их помощью можно сравнить разные состояния, имитирующие ускоренное старение, с настоящим старением. Например, оказалось, что в клетках больных прогерией эпигенетическое время течет не так, как в клетках пожилых людей. А это значит, что прогерия не делает людей старыми в прямом смысле слова. Зато во многих раковых клетках, наоборот, эпигенетический возраст выше, чем хронологический, – и в этом смысле рак действительно представляет собой возрастное заболевание, то есть процесс ускоренного старения группы клеток.
Хорват – не единственный, кто пытался провести линию жизни через участки метилированной ДНК, и даже не первый. Годом раньше группа американских и китайских ученых разработала
[413] еще одни часы, поменьше, всего из 71 участка, их называют "часами Хэннама", по фамилии первого автора исследования. Хэннам и коллеги тренировали свои часы на образцах крови взрослых людей, поэтому они, предположительно, лучше отражают
[414] старение кровеносной и иммунной систем, чем других органов. По этой же причине их сложно применять к детям, которых не было в первоначальной выборке. Для детей сейчас приходится разрабатывать отдельные эпигенетические часы
[415].
Тем не менее часы Хорвата и Хэннама уже набрали достаточно свидетельств своей эффективности. И поэтому Хорват решил сделать следующий шаг. Свои первые 353 участка он обнаружил эмпирически, сравнивая уровень метилирования разных областей ДНК у молодых и пожилых людей. И поначалу он не обращал внимания на то, что, собственно, эти последовательности ДНК кодируют. Поэтому биологический смысл его часов остался до конца неясен
[416]. И Хорват решил откалибровать эпигенетические часы по настоящим биологическим маркерам, которые имеют непосредственное отношение к процессам старения, но не обладают достаточной мощью, чтобы предсказывать возраст в одиночку. Так появилась система оценки возраста PhenoAge
[417].
Исследователи взяли 88 белков, концентрации которых в плазме крови изменяются с возрастом, и попробовали найти корреляцию между этими изменениями и метилированием тех или иных наборов участков ДНК. Корреляцию удалось найти лишь для 12 белков, и для каждого из них исследователи создали "эпигенетический суррогат" – набор из менее 200 участков ДНК, метилирование которых предсказывает концентрацию данного белка. И уже на основании сочетания этих суррогатных маркеров построили модель, предсказывающую биологический возраст. Сейчас PhenoAge позволяет предсказать не только риск умереть, но и время, оставшееся до развития сердечно-сосудистых заболеваний и даже опухолей.
Трудности пересчета
Список потенциальных маркеров биологического возраста на этом не заканчивается. В качестве кандидатур предлагают и циркулирующие в крови обломки ДНК
[418], и количество сахарных остатков
[419] на внеклеточных белках, и даже особенности
[420] головного мозга на снимках МРТ. В одном недавнем исследовании подсчитывали
[421] возраст мозга по количеству потребляемого кислорода на единицу глюкозы. Расщепление глюкозы без участия кислорода считали "детским" признаком, а полноценное кислородное дыхание – "взрослым". Этот метод предсказывал возраст с точностью лишь до 8,5 года, зато мозг женщин оказался в среднем на четыре года моложе, чем мозг мужчин. Подобных примеров можно было бы привести множество, и число кандидатов в биомаркеры продолжает расти.
