Но если омолаживать клетки непрерывно, то взрослые клетки будут превращаться в эмбриональные и образовывать опухоли. Именно это произошло с мышами, у которых ученые усилили экспрессию факторов Яманаки: в их организме
[614] появились настоящие плюрипотентные клетки и выросли тератомы – опухоли из множества разных типов клеток. Тем не менее так удалось показать, что репрограммирование in vivo тоже возможно.
Чтобы омоложение не заканчивалось ростом опухолей, нужно как-то научиться дозировать работу факторов Яманаки: тогда клетки не будут превращаться сразу в зародышевые, а просто немного "откатят" свою программу дифференцировки назад. Для этого ученые создали специальную линию мышей, у которых под действием определенного лекарства можно запустить в клетках работу четырех факторов Яманаки, а лишив их лекарства – ее выключить. Оказалось
[615], что если включать четыре гена небольшими порциями, на два – четыре дня, а потом делать перерыв, то этого хватает, чтобы клетки потеряли признаки сенесцентных и помолодели эпигенетически, а вот потерять свою специализацию и вернуться в зародышевое состояние они не успевают.
После однократной "стимуляции молодости" признаки старости появляются снова. Но если действовать медленно и упорно, повторяя цикл "два дня омоложения – пять дней отдыха" десятки раз, то клетки не возвращаются в сенесцентное состояние. Эту методику ученые для начала проверили на ускоренно стареющих мышах – которые послужили моделью детской прогерии человека – и увеличили таким образом срок их жизни с 22 недель до 29. Потом попробовали то же самое на обычных мышах: им краткое репрограммирование позволило восстановить поджелудочную железу и мышцы после травмы.
История с репрограммированием целого организма находится еще только в начале своего пути. Данных пока немного, и мы до сих пор не знаем
[616], удастся ли таким образом продлить жизнь здоровым животным. Кроме того, в экспериментах использовали специально выведенные линии мышей: они генетически модифицированы, чтобы запускать работу факторов Яманаки в ответ на лекарство. Едва ли этот метод напрямую можно будет применить к людям. Значит, придется придумать какие-то методы доставки "коктейля Яманаки" во взрослый организм.
Пока наиболее реалистичными выглядят методы локального репрограммирования
[617], которые тоже постепенно начинают пробовать на мышах. Например, в эксперименте 2018 года на спине у мышей создавали незаживающую рану (для этого края раны отделяли от центра специальным стеклом), а внутрь нее вводили обезвреженные вирусы со специальным набором факторов транскрипции. Вирусы проникали в клетки соединительнотканного слоя кожи и с помощью факторов транскрипции превращали их в клетки поверхностного слоя кожи. Подобным образом удалось перепрограммировать клетки из одного типа в другой и зарастить раневую поверхность. Можно предположить, что таким же способом однажды удастся восстановить и поврежденные органы человека.
Кстати, клетки голого землекопа, в отличие от клеток мыши или человека, к репрограммированию устойчивы
[618]. В них гораздо больше метильных меток на гистонах, которые усиливают скручивание ДНК, поэтому развернуть ее обратно "коктейлю Яманаки" не под силу. Вероятно, это еще одно следствие механизмов, с помощью которых голый землекоп защищается от рака. Но, так или иначе, это лишает нас возможности попробовать продлить его жизнь еще больше. Получается своеобразный парадокс: животное, которое служит опорой теории запрограммированного старения, не способно обратить вспять единственную программу – развития и дифференцировки, – существование которой убедительно доказано.
4. Виновата молодость: Старение как побочный эффект
С тех времен, когда мне было совсем немного лет, я помню в основном слоганы, с помощью которых отец пытался призывать меня к порядку. Чаще всего в доме звучало решительное "хорошенького понемножку" – слоган, который должен был воспитать во мне чувство меры, но чаще просто означал, что очередная порция радостей подошла к концу. Был еще девиз "ждать, поститься и размышлять" – судя по всему, парафраз из романа-притчи "Сиддхартха" Германа Гессе. Через пару десятков лет я внезапно осознала, что все это было не более чем педагогическим приемом, а сам отец этих правил никогда не придерживался. Размышляет он, конечно, за пятерых, а вот с терпением, постом и чувством меры у него явно не сложилось. И тем забавнее, что сейчас, когда мне столько же лет, сколько и ему тогда, я собираюсь в последней главе своей книги продвигать ровно те же идеи, что и он: ждать, поститься, размышлять и знать меру.
Теория запрограммированного старения не находит сегодня широкой поддержки в научном сообществе, но из нее выросло гораздо более элегантное объяснение процессов, которые происходят в организме с течением времени. Что, если программа действительно существует, но в ней записаны не старость и смерть, а молодость и развитие? И в какой-то момент, когда сил у организма уже недостаточно, а расти дальше некуда, эта программа не выключается, а продолжает крутиться, заставляя его работать на полную катушку, как будто молодость длится вечно. Но ресурсы ограничены, а износ неизбежен, и возникает старость – побочный эффект, неприятное следствие программы вечной молодости. В таком случае лучшее, что мы можем ей противопоставить, – терпение, ожидание, смирение и замедление развития.
Все лучшее – детям
Современная эволюционная теория старения довольно далеко ушла от того, что предлагал Август Вейсман полтора века назад. В 1930 году Рональд Фишер, создавая свою теорию эволюционной генетики, заметил
[619], что сила действия естественного отбора зависит от плодовитости, поэтому со временем он должен ослабевать по мере того, как организм теряет возможность размножаться. За эту идею позже ухватился Питер Медавар, больше известный как иммунолог и лауреат Нобелевской премии за открытие механизмов отторжения трансплантата. Медавар сформулировал
[620] теорию накопления мутаций: старение, с его точки зрения, вызвано накоплением губительных мутаций, которые не отсеивает естественный отбор, поскольку проявляются они только после определенного возраста.
