Хорошего – понемножку
Если теория антагонистической плейотропии верна, то это значит, что в старом организме протекают те же процессы, что и в молодом. В таком случае старение можно рассматривать как непосредственное и излишнее продолжение развития. Поэтому американский геронтолог Михаил Благосклонный предложил
[631] считать деградацию организма результатом не программы старения, а программы молодости, или квази-программы. Этот подход позволяет объяснить два, казалось бы, противоречивых факта: старение вытекает из одних и тех же процессов, но в каждом организме проходит по-своему. Именно потому, что развитие запрограммировано жестко, а старение лишь намечено общими контурами, первое проходит у всех примерно одинаково, а второе, напротив, крайне гетерогенно. М. Благосклонный сравнивает старение с хождением вслепую: "…чем дольше вы блуждаете с закрытыми глазами, тем сильнее отклоняетесь от намеченной траектории".
Старость, по Благосклонному, предстает в виде гиперфункции, гипертрофированного проявления программы развития. Каждое нарушение, которое возникает с возрастом, можно объяснить через преувеличенное, избыточное или ненужное продолжение какого-либо процесса развития. Например, старческая гипертония – это итог непрерывного повышения давления. Человек появляется на свет с низким артериальным давлением, и это оправдано его небольшим размером – сердцу не нужно сильно прокачивать кровь, чтобы она дошла до кончиков пальцев. По мере того как ребенок растет, а тело его становится длиннее, мышечные волокна в стенках сосудов постепенно сжимаются, уменьшая просвет сосуда и увеличивая давление. Так оно достигает значений, характерных для взрослого здорового человека. Но, будучи один раз запущена, программа не выключается, – и давление продолжает расти, пока не превращается в гипертонию, типичное возрастное состояние.
То же происходит и со зрением: пока ребенок маленький, ему важно рассматривать близко расположенные объекты, и минимальное фокусное расстояние – то, на котором он различает предмет, – у него всего несколько сантиметров. С возрастом для человека становятся важны и более далекие объекты, поэтому хрусталик (линза, которая преломляет свет в глазу) растет и становится жестче и минимальное фокусное расстояние достигает 16 см в 40 лет, а к 60 может дойти до 100 см. Так развивается дальнозоркость, которую часто можно встретить у пожилых людей.
Подобные механизмы можно найти в составе самых разных возрастных болезней. Чрезмерное свертывание крови вызывает тромбоз, избыточное воспаление – аутоиммунные реакции, неумеренное накопление жирных кислот – ожирение. Все это Благосклонный считает следствием того, что у программы развития нет естественного выключателя. Чем быстрее растет организм, тем лучше для размножения, и так ли важно, что будет потом? Поэтому нет никакого повода обзаводиться системой сдержек, и если маховик раскручен, организму уже не под силу его остановить.
В отличие от теории квазипрограммы, которая напрямую продолжает идею антагонистической плейотропии, теория гиперфункции пока не нашла большой поддержки в научном сообществе. Геронтолог из Гарварда Вадим Гладышев, например, считает
[632], что гиперфункция плохо стыкуется с накоплением молекулярных повреждений. Если старение вызвано чрезмерной активностью клеток, то как быть с системой внутриклеточного ремонта, которая, наоборот, с возрастом работает все хуже?
К тому же если главная причина старения – в гиперфункции, а молекулярный мусор не так важен для продолжительности жизни, то системы, которые этот мусор производят, должны ускользать из-под контроля естественного отбора. В таком случае они должны производить все больше и больше мусора (потому что ломать гораздо дешевле, чем чинить) – пока поломок не станет так много, что они начнут сокращать жизнь наравне с гиперфункцией органов. Это тот же аргумент про бочку с вытекающей водой и короткой дощечкой, с которого я начала разговор о причинах старения: ни одна не может быть главной, все системы защиты от старости работают одинаково плохо.
У М. Благосклонного и на это находятся свои аргументы. Ни один человек, говорит он
[633], не умирает от накопления в клетках молекулярного мусора. А также от укорочения теломер, истощения клеточных запасов или износа тканей. Люди умирают от инфарктов, инсультов и опухолей – катастрофических событий внутри тела, когда те или иные органы перестают работать. А эти события, в свою очередь, напрямую вызваны гиперфункцией физиологических процессов: повышенным давлением, разрушением костей, ожирением и десятками других. Молекулярный мусор и поломки, безусловно, накапливаются в клетках и между ними, но не успевают привести организм к смерти, катастрофа случается раньше.
Главный рубильник
Старение клеток, согласно теории М. Благосклонного, тоже вызвано гиперфункцией, а точнее – гиперстимуляцией. Все начинается с того, что на клетку действует какой-то стрессовый фактор: повреждение ДНК, радиация, окислительный стресс, работа онкогенов и так далее. В клетке активируются белки р21 и р16 и приостанавливают деление клетки, давая ей возможность побыть в покое и разобраться с происходящим.
В этот момент клетка еще способна вернуться к полноценной жизни: она временно перестала делиться, но сможет продолжить, как только справится со стрессом. Однако если даже в покое она все еще получает сигнал к размножению, то продолжает расти и производить токсичные продукты обмена, на которые снова реагируют р21 и р16 – и окончательно останавливают деление клетки, она становится сенесцентной. Так гиперстимуляция клетки, то есть гиперфункция программы роста, приводит к старению. В некотором смысле клетка повторяет судьбу организма в целом: чем быстрее она растет и размножается, тем меньше она живет. И наоборот: чем медленнее ее обмен веществ и чем дольше цикл деления, тем выше шанс не состариться.
Глубинный механизм роста, тот самый главный рубильник, который включает квазипрограмму старения на клеточном уровне, давно известен: его имя TOR. Сходство с богом Тором здесь случайно, название белка – это аббревиатура: Target Of Rapamycin, то есть "мишень действия рапамицина" – лекарства, о котором нам еще предстоит поговорить. В клетках млекопитающих TOR входит
[634] в состав двух комплексов с другими белками – mTORc1 и mTORc2, – но для простоты мы их будем называть общим именем mTOR. Оба комплекса напрямую отвечают за рост и развитие клеток: стимулируют работу генов и производство белков, усиливают обмен веществ, заставляют клетку расти и запасать энергию, но в то же время подавляют аутофагию (самопереваривание) и репарацию (ремонт ДНК). Мутации в mTOR приводят к остановке роста, и такие организмы нежизнеспособны.
