Рапамицин открыли в начале 70-х годов прошлого века, когда изучали образцы почвы с острова Пасхи. Вместе с почвой в образец попали местные бактерии, которые в лаборатории стали выделять антибиотик – его и назвали
[705] рапамицином (рапа – в честь местного названия острова, Рапануи). Сначала рапамицин использовали по назначению – для борьбы с бактериальными и грибковыми инфекциями, но в процессе оказалось, что он не очень эффективен против паразитов, зато неплохо подавляет иммунную систему пациентов. И пришлось его переквалифицировать в иммуносупрессор: рапамицин стали использовать и используют до сих пор при пересадках органов
[706], например почек, чтобы предотвратить иммунную агрессию организма против незнакомой ткани. Попутно выяснилось, что жизнедеятельность раковых клеток этот препарат тоже подавляет, и его стали применять в онкологии. И уже после этого ученые нашли белок, против которого работает рапамицин, и так и назвали его – "мишень рапамицина", target of rapamycin, сокращенно TOR.
Рапамицин блокирует mTOR напрямую, в обход всех сигнальных путей. Поэтому под его действием и опухоли растут медленнее, и иммунные клетки не работают, и обычные клетки приостанавливают свою энергетическую гонку и не торопятся стареть, и даже эпигенетический возраст у них не растет
[707]. В тестовых экспериментах на мышах рапамицин действительно продлил их жизнь
[708], за что авторы проекта получили одну из премий "Мафусаилова мышь". Тут бы и начать его использовать на людях, но есть одна проблема – побочные эффекты. Рапамицин не зря раньше применяли как иммуносупрессор: подавляя обмен веществ в клетках, он мешает им выполнять и полезные для организма функции. Список возможных осложнений выглядит
[709] внушительно, начинаясь с тошноты и поноса и заканчиваясь гиперхолестеринемией, диабетом, гипертонией и даже развитием опухолей, которые ускользают из-под рапамицинового надзора. Несмотря на то что сейчас в онкологии используют не сам рапамицин, а его менее токсичные аналоги (их называют рапалогами), их применение все равно не проходит для организма бесследно.
Тем не менее аналоги рапамицина недавно начали тестировать
[710] как "лекарство от старости". Авторы проекта, конечно, не позиционируют это как окончательную цель. Как и у большей части исследований в области геронтологии, у их проекта есть небольшая и достижимая формальная цель – профилактика сезонной простуды. Дело в том, что в небольших дозах рапамицин действует как горметин, то есть вызывает небольшой стресс в клетках, который усиливает антистрессовый ответ, и после этого организм легче справляется с атакой патогенов. Аналоги рапамицина проверили в небольших концентрациях на пожилых людях, у которых за год приема препарата не возникло серьезных побочных эффектов, зато болели они реже, чем их сверстники. Таким образом, первый тест-драйв лекарство прошло успешно.
Параллельно с рапамицином идут поиски и других калоримиметиков. Коль скоро мы представляем себе, как устроен сигнальный каскад mTOR и кто его запускает, то могли бы, наверно, вмешаться в процесс на других стадиях. Возможно, это вмешательство окажется менее токсичным, чем рапамицин, а может, даже более эффективным. И поскольку в основе каскада mTOR лежит обмен веществ, в том числе глюкозы, то логично искать калоримиметики среди препаратов, которые влияют на уровень глюкозы в крови. Так геронтологи наткнулись на метформин.
Этот препарат давно уже используют против диабета, поскольку он угнетает синтез глюкозы в печени. При этом организм сам себя не подкармливает глюкозой даже в моменты голода, и клетки становятся более чувствительны к инсулину – готовы забрать сахар из крови по первому сигналу. Но в какой-то момент выяснилось
[711], что диабетики, которых лечили метформином, во время терапии рискуют умереть на 17 % меньше здоровых людей, а иногда даже дольше живут. Это не означает, конечно, что метформин сам по себе может продлевать жизнь – для этого нужно разбираться в том, что происходит с диабетиками после такого лечения. Тем не менее этот результат говорит о том, что метформин может влиять на скорость старения организма.
Разбираясь в механизмах действия метформина, исследователи обнаружили, что он запускает фермент АМРК, который реагирует на уровень глюкозы в клетке и тормозит mTOR, если глюкозы мало. В то же время метформин тормозит работу митохондрий, усиливает работу антиоксидантов и снижает воспаление, а еще блокирует рост опухолевых клеток. В итоге, например, мыши, которых кормили метформином, прожили
[712] на треть дольше контрольных. У метформина, впрочем, есть и побочные эффекты, например ожирение и риск гипогликемии. Поэтому врачи не рекомендуют принимать его без показаний – как и все остальные потенциальные "средства от старости".
Однако геронтологи не теряют надежды на то, что в малых концентрациях метформин все-таки может оказаться полезен – и сейчас готовится к запуску первое его клиническое испытание на здоровых людях, TAME (targeting aging with metformin, дословно "борьба со старением с помощью метформина"). Показательно, что деньги на это исследование авторы проекта собирают через краудфандинг
[713] – США все еще не готовы финансировать поиски лекарства от старости.
Каскад mTOR можно блокировать и на другой стадии – не до, а после активации mTOR. Так, судя по всему, работает ресвератрол – еще одно перспективное лекарство от старения. Он активирует
[714] сиртуины – белки, которые регулируют упаковку ДНК в ядре. Какой бы сигнал ни приходил от mTOR, сиртуины не дают переупаковывать ДНК – и эпигенетический возраст клетки не растет. Гены, которым положено работать, остаются развернутыми, а те участки, которым положено молчать – например, несущие на себе ретротранспозоны, – не раскручиваются. А вслед за сиртуинами запускаются и другие клеточные процессы, например аутофагия – переваривание испорченных органелл и неправильно свернутых белков. Кроме того, ресвератрол, как и многие вещества растительного происхождения (а он содержится, например, в кожуре винограда и орехах), обладает множеством биологических функций и в том числе может работать как антиоксидант. Впрочем, эффективность ресвератрола пока под вопросом
[715]: он продлевает жизнь далеко не всем мышам
[716] и в клинических испытаниях тоже пока никак себя не проявил
[717], хотя и считается самой распространенной и безопасной биодобавкой против старения.
