Хотя польза от стимуляции дофамина при синдроме беспокойных ног и была известна десятилетиями, у таких препаратов есть и своя темная сторона. Они способны, особенно в больших дозах, подстегивать СБН, провоцируя значительное ухудшение, именуемое нарастанием.
Высокая долгосрочная концентрация препаратов в организме – возможно, также из-за суточных колебаний их уровня – может приводить к появлению симптомов СБН, сопровождающегося неприятными ощущениями и желанием двигаться в более раннее время в течение дня, одновременно с этим способствуя их усилению.
Кроме того, нарастание может привести к тому, что двигательная активность перестанет приносить привычное облегчение, а также к распространению неприятных ощущений на остальные части тела – на руки, торс или лицо. Так лекарство из спасителя превращается в мучителя. А когда я встретился с Мари Роуз, она уже принимала дозу «Ропинирола», в десять раз превышающую максимальную, которую я когда-либо назначал, в дополнение к очень большим дозам «Леводопы», препарата, который больше не применяется при СБН в Великобритании, потому что практически у всех пациентов вызывает нарастание. Каждое пошаговое увеличение его дозировки приводило к краткосрочному улучшению, однако в долгосрочной перспективе симптомы только усиливались. Случай нарастания у Мари Роуз был одним из самых тяжелых, с которыми мне доводилось сталкиваться.
У упомянутых препаратов есть и другие серьезные последствия. Дофамин – это не только нейромедиатор, влияющий на двигательную активность. Он играет фундаментальную роль в системе вознаграждений мозга. Удовольствие, связанное с покупками или азартными играми, например, управляется дофамином. Вместе с тем «Ропинирол» и другие препараты, имитирующие дофамин, прозванные агонистами дофаминовых рецепторов, могут вывести эту систему из строя.
В последние годы мы узнали об одном побочном эффекте этих препаратов под названием «расстройство контроля над побуждениями». В некоторых случаях у пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, наблюдаются поразительные изменения в поведении, включая действия, провоцирующие подкрепление, – такие вещи, как лудомания (игровая зависимость), чрезмерное увлечение покупками, переедание или гиперсексуальность. Причем пациенты зачастую даже не отдают себе отчета в том, что их поведение изменилось. Лишь когда прекращают прием препаратов и их поведение нормализуется, они понимают, что произошли изменения.
Эти изменения, впервые описанные у пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимают агонисты дофаминовых рецепторов в гораздо бо́льших дозах, также нередко наблюдаются, как теперь стало известно, и у людей с СБН. Один мой коллега-невролог, специализирующийся на болезни Паркинсона, рассказывает мне истории про своих пациентов, проигравших огромные суммы в азартные игры либо внезапно сильно увлекшихся онлайн-порнографией. Худший случай, с которым приводилось сталкиваться мне, пожалуй, был не настолько впечатляющим. Один мой пациент тратил порядка пятидесяти-ста фунтов в месяц на свою коллекцию автомоделей, а после начала лечения в первый же месяц потратил тысячу фунтов. К счастью, я предупреждаю всех своих пациентов и их родных о возможных побочных эффектах, так что он перестал принимать препарат до того, как его коллекция успела колоссально разрастись!
Ближе к концу консультации мы с Мари Роуз обсудили, как исправить ее положение. Без прекращения приема препаратов как минимум на несколько месяцев помочь ей было крайне проблематично. Если бы мы сохранили дозировку, то с большой вероятностью наблюдаемое у нее нарастание продолжилось бы и дальше, еще больше усугубив симптомы. С другой стороны, прекратить прием или уменьшить дозировку лекарств тоже было крайне не простой задачей. Поначалу пациентка бы проклинала меня за временное ухудшение своего состояния. Она уже спала всего пару часов за ночь, а без лекарств вообще не смогла бы уснуть. Так что нам ничего не оставалось, кроме как придумать другой способ лечить ее симптомы, пока она привыкает обходиться без лекарств.
* * *
Так что же вызывает СБН? Может ли это расстройство и вправду быть выдумано фармацевтической промышленностью с целью «втюхивать» нам больше ненужных лекарств? Для диагностики СБН не существует каких-либо тестов, наподобие ЭКГ для сердечного приступа, анализа крови для анемии или МРТ для опухоли мозга. Возможно, именно отсутствие объективного диагностического теста и привело к появлению у людей сомнений, из-за чего они стали полагать, что это психосоматическая, а не реальная проблема. То же самое, впрочем, можно сказать и про мигрень, равно как и про ряд других общепризнанных заболеваний.
Существует определенная группа людей, среди которых СБН распространен в гораздо большей степени. Известно, что СБН с большей вероятностью могут быть подвержены люди с дефицитом железа.
Еще в древнекитайских текстах, считающихся перепиской Желтого Императора с его врачом Ци-Бо, описывается лечение болезни, очень напоминающей синдром беспокойных ног, приемом «пациентом железной пыли после еды».
Связь железа и СБН была замечена и шведским неврологом по имени Карл Аксель Экбом, который привел первое «современное» описание заболевания. Сдача крови может спровоцировать это расстройство, а прием пищевых добавок с железом – вылечить от него.
Один из современников Экбома Нильс Нордландер первым сообщил об успешном лечении СБН с помощью внутривенного введения железа в 1953 году. Недавние визуализирующие исследования убедительно продемонстрировали низкий уровень железа в различных участках мозга, особенно в так называемом черном веществе (черной субстанции). Черным веществом называют расположенную глубоко в мозге область, которая обладает темным цветом благодаря клеткам с высоким содержанием нейромеланина – разновидностью пигмента, который окрашивает нашу кожу. Этот нейромеланин является веществом-предшественником дофамина, то есть его клетки – вырабатывающие дофамин нейроны. Дефицит железа в черном веществе был подтвержден в ходе вскрытия, и это может объяснять СБН даже у людей с нормальным уровнем железа в крови. Судя по всему, у некоторых людей с СБН имеется проблема с доставкой железа в мозг.
Итак, мы считаем, что низкий уровень железа в мозге связан с развитием СБН, однако как быть с дофамином? Нам известно, что препараты, увеличивающие уровень дофамина в мозге, лечат симптомы СБН, а лекарства, вызывающие падение уровня дофамина либо блокирующие дофаминовые рецепторы, способны спровоцировать или усилить симптомы СБН. Исследования показали, что в мозге людей с СБН вырабатывается больше дофамина и его уровень выше, однако дофаминовых рецепторов у них меньше. С первого взгляда это кажется полной бессмыслицей. С какой стати болезнь, характеризуемую повышенным уровнем дофамина, следует лечить еще большим количеством дофамина?
Что ж, общепринятая на данный момент гипотеза заключается в том, что при избытке свободного дофамина мозг уменьшает количество восприимчивых к нему рецепторов. В течение дня это не вызывает проблем, однако уровень дофамина находится под влиянием циркадных ритмов: днем он наиболее высок, а к вечеру падает. Именно когда уровень дофамина падает при пониженном количестве рецепторов, и начинаются симптомы СБН. Эта гипотеза может объяснить и механизм нарастания. Применение препаратов, повышающих уровень дофамина, может еще больше уменьшить количество дофаминовых рецепторов мозга, способствуя этому дисбалансу при естественном падении уровня дофамина, из-за чего симптомы обостряются и начинаются раньше в течение дня. Смысл отказа от агонистов дофаминовых рецепторов заключался в надежде на то, что уменьшение количества циркулирующего в системе дофамина приведет к восстановлению рецепторов, которые были утрачены на протяжении многих лет чрезмерной стимуляции лошадиными дозами «Ропинирола» и «Леводопы».
